PARP抑制剂应用后的卵巢癌三级预防

臧荣余

0 引言

2022年8月26日美国FDA撤回了PARP（poly（ADP-ribose）polymerase）抑制剂——奥拉帕尼（奥拉帕利）治疗BRCA突变、≥3线化疗、铂敏感复发卵巢癌的适应证（SOLO3研究，NCT02282020）（Study 42研究,NCT0107866）[1-2]，以及9月14日尼拉帕尼治疗≥3线化疗、铂敏感复发卵巢癌的适应证（QUADRA研究，NCT02354586）[3]。此前，6月10日卢卡帕尼的类似适应证也被撤回（NCT01891344）[4]。2022年9月16日美国国立综合癌症网络（NCCN）罕见地发表2022第五版卵巢癌指南，及时更新上述信息。PARP抑制剂（PARP inhibitors,PARPi）治疗卵巢癌从改变指南的划时代研究，到迅速撤回部分适应证，引起学术界不小的震动。类似其他研究近几年还会陆续发表，但大家会以审慎，甚至怀疑的眼光去看待所谓的“突破性进展”。同样，最高级别的临床医学学术期刊，例如新英格兰医学杂志、柳叶刀和美国医学会等期刊也会认真对待后续研究的发表。

PARPi的维持治疗改变了卵巢癌的标准治疗，但争议不断。争议的焦点包括：（1）复发生物学行为的改变，例如传统的诊断手段，肿瘤指标CA125和影像学CT/MRI/PET-CT等检测复发病灶，检出率大大降低。文献和临床实践表明，约50%CA125“正常”的卵巢癌患者“悄悄”出现复发，甚至手术中肉眼也看不见的复发，我们暂称为生物学复发。因而，PARPi使用后，一旦出现影像学或肿瘤指标诊断的复发，远比传统手术或化疗后的复发肿瘤负荷更高；（2）肿瘤耐药。PARPi治疗导致的化疗耐药是该药使用后最棘手的问题。典型的表现是，现有的铂敏感复发卵巢癌PARP抑制剂维持治疗，虽然PFS明显延长，但是OS延长有限[5]。

肿瘤第三级预防的主要目标是提高癌症诊断和治疗的综合疗效，降低诊疗过程带来的伤害。相比于女性其他恶性肿瘤，例如乳腺癌、子宫颈癌和子宫内膜癌，卵巢癌的高病死率严重威胁女性健康。以下就PARP抑制剂应用后卵巢癌生物学行为的认识、手术时机的选择，包括手术质量、患者的全生命周期管理、重视自主临床研究或研究者发起的临床研究等方面进行探讨。

1 晚期卵巢癌患者的全生命周期管理

卵巢癌肿瘤预防的理念需要妇科肿瘤医生、患者以及患者家属贯彻始终。肿瘤预防不仅仅是公共卫生学家的事情，也是临床医生诊疗过程中需要学习的。卵巢癌的第三级预防即通过肿瘤医生制定系统的治疗计划，由各级医生，包括科研护士、患方等共同严格执行。另外，外部条件也至关重要，包括肿瘤相关行业协会、政府管理部门、医院管理者、科主任等，重视和切实落实卵巢癌专业医生的培养。

患者第一次门诊时，主诊医生需要宣传卵巢癌诊治、全生命周期管理的理念。无论选择直接手术还是中间性肿瘤细胞减灭术，手术带来的身体创伤都比较大，患者和家属需要做好充分的心理和身体条件的准备。必要时，主诊医生不急于让患者做出决定，尤其是对患者治疗依从性把握不大或患者需要时间理解卵巢癌治疗全过程时，建议患者就诊卵巢癌专业不同的医生门诊，以充分听取专业意见。如果患者存在焦虑情绪，建议寻求心理医生的帮助。即卵巢癌开始治疗前的门诊医患沟通要充分。

在经济欠发达地区，新辅助化疗的使用可以降低手术难度和围手术期的管理成本，仍然需要卵巢癌专业培训，以提高该地区卵巢癌的相对生存率。需要提醒的是，如果患者有较好的治疗依从性，建议转诊卵巢癌专业医疗机构，以正确判断手术时机，保证更好的手术质量。复旦大学附属中山医院从2015年开始每年有春秋季固定的“卵巢癌高阶训练营”，对象为副高级职称以上、着重卵巢癌方向的医生，手术参观固定时间为每周二，对东南沿海地区、西部、东北部和西南偏远地区均开放。

国内卵巢癌手术专业医师资源非常稀缺，需合理使用有限的资源。第一次门诊评估患者依从性显得尤为重要。复旦大学附属中山医院卵巢癌临床中心在2006年成立了国内第一个卵巢癌亚专业，以非药物相关自主临床试验为近阶段的主要目标和卵巢癌专业人才培养为主要抓手，以自主临床研究科学指导卵巢癌患者全生命周期的管理。初次门诊评估患者卵巢癌治疗依从性的要点：是否有肿瘤相关体检，即正常体检是否包括卵巢肿瘤指标；今后长期连续就医是否具备条件；是否能够定期在本中心专病门诊随访；患者或家属经过依从性培训后是否对卵巢癌治疗过程有充分的认知。重点针对由来自消化科和呼吸科转诊的患者。

卵巢癌手术医生专业素养和职业精神的养成同等重要。只要患者有充分的治疗依从性，无论经济条件，手术质量一视同仁，“我救你，但与你无关”。卵巢癌手术医生职业生涯中必须努力养成一种特有的职业情怀和专业精神。

2 传统治疗的卵巢癌三级预防

手术是卵巢癌治疗的基石。国际上，2001年美国医生首次开展系统的上腹部手术，并证明对比传统的卵巢癌手术（指的是全子宫双附件大网膜切除）显著提高了手术切净率，并改善了OS[6]。国内2007年，复旦大学卵巢癌亚专业团队率先开展系统的上腹部手术，通过经设计的观察性研究发现，与传统手术相比，晚期卵巢癌的OS从30%提高到50%[7]。

近20年卵巢癌外科手术技术的进步使上海流行病学数据有较大的改观，虽然卵巢癌的发病率在不断上升，但死亡率上升的速度减缓。

出于自主临床研究管理的需要，经济较发达地区化疗和一线治疗后，随访质量和规范化程度已经达到或超过了欧美发达国家。晚期卵巢癌5年内，每2～3个月随访一次，不同于NCCN指南的2年以后半年随访一次。主要是我国卵巢癌“中央化”治疗率比欧美国家高，有比欧美国家更加健全的铂敏感复发卵巢癌手术体系。

避免不必要的患者伤害也是肿瘤三级预防的核心内容之一。中国多中心的SOC-1研究初步结果发表，提示需要避免给手术切不干净的患者手术。二次肿瘤细胞减灭手术切不干净患者的生存率比单纯化疗差。因此，自主临床研究科学纠偏可以更好地指导临床实践。

复发卵巢癌的手术，以铂敏感、手术能否切净为基本条件，患者选择需要有经过验证的模型，例如中国牵头的国际合作拟合模型iMODEL评分系统。手术医生需要充分了解卵巢癌转移和复发的生物学特征，手术需要能够达到粘连的任何部位，因此不推荐腹腔镜手术。

3 PARP抑制剂应用后的卵巢癌三级预防

贝伐单抗维持治疗的注册临床研究并没有在中国进行，所以目前为止，我们没有卵巢癌治疗的适应证。贝伐单抗和PARPi用于卵巢癌的维持治疗，部分改变了卵巢癌复发的生物学特征。PARPi一线和二线的维持治疗均获得全球的适应证，但一线维持治疗临床试验开始得晚，目前还没有对后线复发影响的数据。SOLO1研究（NCT01844986）7年随访描述性数据证明，奥拉帕尼治疗组的7年生存率为67.0%，显著高于安慰剂组的46.5%[8]。本中心考虑患者实际获益和继发性耐药等因素，谨慎接受PARPi的临床试验结果。维持治疗仅限于BRCA突变的患者，因为HRD评判标准也来自欧美国家，中国有数据表明，HRD阳性卵巢癌患者与阴性患者无差异，即使欧美国家的数据也没有明确的预后相关性。临床实践中，没有BRCA突变的患者，建议使用贝伐单抗维持治疗。患者经济条件不允许，可以不使用任何药物维持。贝伐单抗维持治疗的主要对象为Ⅳ期、肿瘤没有切净的ⅢC期、一线治疗后肿瘤指标下降不满意的患者，建议使用时长达15个月。

二线维持治疗研究开展稍早，数据相对成熟。虽然有多种解释，但早期的Study19本质上是阴性结果。PARPi二线维持治疗，显著降低再次复发卵巢癌的间隙（progression-free interval,PFI）。多项数据，包括SOLO2研究（NCT01874353）的探索性分析显示，没有维持治疗组的PFI2是有PARPi维持治疗组的2倍[5]。SOLO2研究展示PARPi折半再复发的治疗间隙，被猜测是PARPi OS获益减损的主要原因。与前两个研究只包含BRCA突变患者不同，最近的NOVA研究（NCT01847274）纳入二线及以上铂敏感复发人群，样本量553例，结果发现尼拉帕尼维持治疗组的OS为36.0个月，对照组为37.4个月，没有提高复发卵巢癌的生存率；删失逆概率加权（inverse probability of censoring weighted，IPCW）矫正的BRCA突变患者OS能够从奥拉帕尼获益，分别为43.8个月和34.1个月[9]。

判断PARPi一线和二线维持治疗的长期疗效仍然需要时间，但对PARPi后复发卵巢癌的手术需要谨慎。PARPi使用后，传统的诊断手段如CA125检测、CT/MRI，甚至PET-CT诊断均存在盲区。有研究表明[5]，至少50%的肿瘤复发会被漏诊。我们推测，与传统手术和化疗不同，PARPi使用后除了影像学复发外，还可能存在生物学复发，即少量的或寡细胞数量的复发，即使手术探查也不能发现肿瘤病灶。但随后的随访中，肿瘤快速复发。到目前为止，这样的生物学复发对OS的影响，我们的了解还非常有限。因此，现有的二次手术选择模型，需要重新验证。

4 总结

卵巢癌PARPi使用后的三级预防需要考虑后线复发肿瘤生物学特征的影响：（1）患者宣教，合理使用PARPi。PARPi维持治疗给部分人群带来生存获益，但问题也接踵而来。急需解决的问题是选择合适的适应人群；（2）医生的独立认识。PARPi一线维持治疗的最终结果，包括对结果的解释，至少需要5年以上时间，其间需要谨慎对待；（3）科学评估PARPi导致的生物学复发和耐药问题，三级预防的核心除了提高综合疗效，也需要避免对患者的伤害。需要更多的临床研究和基础科学研究成果找出问题症结所在；（4）PARPi导致的现有诊断手段不再敏感，二次肿瘤细胞减灭术如何选择患者也需要重新考量。