胃癌术后胰瘘的影响因素及预测模型的研究进展

杜新宇，张文杰，仲明惟，朱健康，胡三元

(1.山东第一医科大学 山东省医学科学院，山东 济南，250117；2.山东第一医科大学第一附属医院普通外科中心；3.山东大学齐鲁医院普通外科)

胃癌是我国常见消化系统恶性肿瘤，在我国所有癌症中，胃癌的新发与死亡率分别占10.5%与12.4%，均高于国际平均水平[1]。手术切除作为胃癌的一线治疗方法已广泛应用于临床，但不论开腹抑或腔镜手术均存在一系列并发症，其中胃癌术后胰瘘(postoperative pancreatic fistula，POPF)便是常见术后并发症之一。一项2020年的研究显示，胃癌根治术后胰瘘的发生率约为20%，需要干预的B级、C级胰瘘发生率约为1%[2]，概率虽然较低，但其危害不容忽视，发生后不仅会增加医疗费用，而且容易引起体内水电解质紊乱、酸碱平衡紊乱，甚至导致出血、腹腔感染、吻合口漏等其他并发症，严重时可致患者围术期死亡。因此，早期采取有效措施预防高危人群发病非常重要。目前，POPF的实际发生率、危险因素尚存在争议，其发生受多种因素的影响，增加了评估、识别与预警难度，如何减少或避免POPF的发生成为近年国内外学者关注的焦点。研究表明，胃癌患者围术期动态评估胰瘘可改变的危险因素对其早期预防至关重要[3]。因此，本研究对胃癌POPF的危险因素及预防措施作一综述，以期为下一步制定精准化防治策略提供参考。

1 胰瘘的定义及诊断标准

根据以往研究发现，胃癌根治术后POPF的发生率差异很大，为0～55.8%。这种差异可归因于POPF在不同时期使用了不同的定义及诊断标准。2005年引入的国际胰瘘研究小组对POPF的定义与分级系统在统计、比较世界各地外科中心的不同临床病例方面发挥了重要作用。根据2005年国际胰瘘研究小组的定义[4]，POPF广义的标准为：术后第3天或之后，通过手术放置的引流管(或随后放置的经皮引流管)排出的任何可测量的引流液，其淀粉酶含量大于正常血液值上限的3倍。分级标准为：POPF A级：这一级别的POPF最为常见，被称为“暂时性瘘管”，一般不会对临床管理造成影响，几乎无需改变正常的临床路径。患者临床表现良好，可逐渐恢复正常饮食，无需全肠外营养支持，不建议使用抗生素或生长抑素类似物治疗；CT扫描通常不显示胰周积液；A级POPF一般不影响出院时间，可通过延迟引流管拔除时间来处理。POPF B级：这一POPF级别需要改变患者管理方式或调整临床路径。通常情况下，患者禁食并接受部分或全部肠外营养支持；胰周引流管通常维持在适当的位置，但如果引流管不能完全引流，CT扫描显示胰周积液，此时可能需要重新定位引流管；当出现腹痛、发热和/或白细胞增多时，通常需要抗生素治疗，也可使用生长抑素类似物处理；B级POPF会延迟出院时间，或可能需要出院后重新入院；许多B级POPF患者可携带引流管出院，在门诊进行随诊观察。如果需要进行侵入性手术治疗，POPF将转为C级。POPF C级：对于C级POPF，患者的临床管理方式发生重大变化或偏离正常的临床路径。患者需要积极进行临床干预，通常需在重症监护病房中保持禁食与完全肠外营养，使用抗生素、生长抑素类似物进行治疗；CT扫描常显示较多量的胰周积液，需要经皮引流；患者住院时间会大大延长。国际胰瘘研究小组分级系统于2016年更新[5]，“A级术后胰瘘”被重新定义为“生化漏”，因其不具有临床意义，也不再被认为是真正的胰瘘。POPF被分级为B级、C级，但定义更为严格。其中B级胰瘘需要改变术后治疗方案：引流管留置3周以上或经皮/内镜重新定位。术后C级胰瘘是指需要再次手术或因胰瘘导致单器官或多器官衰竭甚至死亡的POPF。此次更新具有重要的临床意义，推动了国际胰瘘研究小组标准在胰腺胃肠外科领域的广泛应用。

2 胰瘘的影响因素

胰瘘的发生可能受多种因素的影响，如手术方式、时间、出血量，患者年龄、性别，胃癌的病理级别、淋巴结情况等，虽然一些影响因素在不同学者的研究中得出不同结论，但总体可将其归结为3方面：患者基本身体状况因素、手术因素及胃癌病理分期因素。

2.1 患者基本身体状况因素

2.1.1 年龄因素 虽然高龄患者通常意味着伴有更多合并症、更差的营养状态、更复杂的身体状况，但是患者的年龄是否为POPF的影响因素尚存在争议。Komatsu等[6]通过对1 341例接受胃癌根治术的患者进行回顾性分析，发现患者高龄(>65岁)与C级胰瘘发生率增加显著相关。虽有其他研究同样支持年龄较高是POPF形成的危险因素[7]，但依然有一定数量的研究认为年龄与POPF之间并不具有相关性[8-10]。

2.1.2 性别因素 已有研究[10-11]发现，男性与POPF发生率的增加有关。Jiang等[10]回顾了798例腹腔镜辅助下远端胃切除术患者的临床资料，分析POPF发生率及其相关危险因素，其中34例(4.3%)术后发生POPF，男性患者比例更高，单因素与多因素分析认为性别是腹腔镜辅助下远端胃切除术后POPF的危险因素。Yamada等[11]对226例接受腹腔镜胃切除术(laparoscopic gastrectomy，LG)治疗的胃癌患者进行分析，发现POPF组男性患者较对照组多(P=0.003)。但在Martiniuc的研究中，未发现男性与POPF发生率增加之间的任何联系，这一发现也得到了部分研究的支持[12]。因此，性别与POPF发生率的关系有待进一步探索。

2.1.3 内脏脂肪面积与体重指数 内脏脂肪面积、体重指数与POPF形成的关系虽已有较多文献涉及，但尚无一致的结论。Sato等[13]怀疑伴有代谢综合征的脂肪性胰腺可能与POPF的发生有关，通过回顾分析79例胃癌患者接受胃癌根治术的临床资料，他认为高内脏脂肪面积是胃癌根治术后POPF的危险因素。内脏脂肪面积作为POPF的危险因素也被其他研究证明[14]。体重指数常被作为衡量人体肥胖与健康程度的重要标准，体重指数[14-17]在以前被认为是POPF的危险因素，Jiang等[10]的回顾性研究中，POPF组患者体重指数更高[(24.8±2.5)kg/m2vs. (22.5±3.2)kg/m2]，单因素与多因素分析认为，体重指数是腹腔镜辅助下远端胃切除术后POPF的危险因素，为降低POPF的发生风险，对于高体重指数的患者应谨慎行腹腔镜辅助下远端胃切除术。然而，也有研究表明，体重指数与POPF的形成无相关性[8-9,13,18-21]。目前体重指数对胃癌POPF的影响尚不明确，需要更多高质量研究去证明。

2.1.4 新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NAC) Kosaka等[22]回顾性分析了NAC对进展期胃癌患者根治手术后并发症发生率、死亡率的影响，结果显示，NAC组POPF发生率明显高于单纯手术组。单因素分析显示，NAC与POPF的发生显著相关；多因素分析显示，NAC是POPF的独立危险因素。在NAC后行胃切除、网膜囊切除的患者中，POPF的发生率为40.0%，术前化疗反应引起的组织变性、纤维化改变可能增加手术操作的难度，这或许可以解释POPF发生率增加的原因。也有部分研究尚未将NAC确定为POPF形成的独立危险因素[9,13]。综合各项研究结果来看，应慎重地进行NAC后的胃癌根治术，并且为防止NAC患者POPF的发生，应尽量避免NAC术后行网膜囊切除术。

2.1.5 其他因素 患者的其他基本情况也在研究中被认为可能与POPF相关，如Komatsu等[6]发现，除高龄外，确诊时淋巴细胞计数低的患者发生C级胰瘘的风险更高，多因素分析显示，淋巴细胞计数低是独立的危险因素。因此对于淋巴细胞计数较低的患者，需要谨慎对待并重症监护。Yu等[8]认为，心血管合并症是D1+/D2胃切除术后POPF形成的独立危险因素。Martiniuc等[12]的研究也证明心血管合并症是D1+/D2根治性胃切除术后POPF发生的独立预测因子。心血管合并症也被Katai等[23]证明与D2根治性胃切除术后总体并发症发生率的增加相关。究其原因，这可能是由心血管疾病造成的胰腺缺血引起的，尤其在血管损伤的情况下，可能一定程度上导致局部血液供应受损。因此，包括胰腺微血管硬化在内的血管退行性改变很可能导致POPF的形成与恶化。此外，长时间的血管痉挛、局部炎症反应也可能导致局部血液供应受损[9,24-25]。更早期的研究中鲜有报道心血管合并症对POPF发生率的影响[11,18,20,26]。

2.2 手术因素 POPF可能与手术入路选择、淋巴结清扫、网膜囊切除、十二指肠与胰腺游离等导致的热损伤、直接操作损伤、血管损伤等因素相关[24]。手术方式的选择、手术切除范围往往影响手术出血量、手术时间，患者的术区解剖位置也同样影响手术过程，术中各种因素之间互相影响，共同影响着POPF的发生率。

2.2.1 手术入路 自Kitano等[27]于1994年首次证明，相较传统开腹胃切除术(open gastrectomy，OG)，LG治疗早期胃癌的效果更好，LG自此得到了广泛应用。但LG仍存在一定缺点，如在对胰腺周围复杂的结构进行解剖、淋巴结清扫时，由于手术器械的操作角度、视野范围有限，并且缺乏真实的触感等原因，增加了胰腺损伤的风险。部分前瞻性队列研究显示，OG中POPF发生率为1%，而LG中POPF发生率为2%(P<0.05)[24,28]。与其相反，Wu等[29]的研究表明，LG是降低POPF发生率的保护因素。也有研究得出LG中POPF发生率低于OG的结论，认为在腹腔镜视野下对脾动脉、胰腺周围进行淋巴结清扫会更加精细，而OG通过手术切口进入远端脾动脉、脾门等深部区域进行淋巴结清扫时，更有可能损伤胰腺包膜或实质[8]。Yu等[8]统计分析了接受胃癌根治术的900例患者，其中594例行LG，306例行OG，LG中POPF发生率为1.5%，OG为6.9%(P<0.001)。因此，手术入路的选择如何影响POPF的发生仍存在争议，有待于进一步的探索验证。

2.2.2 手术类型及联合切除范围 国外一项研究显示，手术类型、联合切除术是胃癌根治性手术后发生POPF的独立危险因素，其中D2淋巴结切除术、全胃切除术、脾切除术或远端胰腺切除术的胃癌患者POPF发生率较高，分别为4.7%、13.8%、13.6%与57.1%(P<0.001)[8]。有研究也得出了POPF发生率增加与全胃切除术[16,20,30]、联合胰腺远端切除术或脾切除术[16,19-20,30]相关的结论；最近一项Meta分析发现，根治性胃癌切除术中的脾切除与POPF发生率增加之间存在关联[31]。但依然有研究不认同这种关联性的存在[7,11,13,15,18]，如在Martiniuc等[12]的研究中，接受远端胰腺切除术或脾切除术的患者与未接受胰腺切除或脾切除术的患者相比，POPF发生率无差异。在更早的一项研究中，Sato等也表明脾切除术不会增加POPF的发生[13]。

2.2.3 网膜囊切除 网膜囊切除一般是指对横结肠系膜前叶及胰腺被膜的切除，此为胃癌的标准D2手术，主要目的是为了切除胃癌的转移灶。此前，在东亚[32]、西欧[9]患者的研究中已证实了D1+/D2根治性胃切除术中胰腺具有较高的安全性，说明网膜囊切除并不影响胰腺的安全。Martiniuc等[12]在东欧患者身上再次验证了这种安全性，同时认为网膜囊切除并不是POPF形成的危险因素。Kung等[9]通过分析107例胃癌切除患者的数据显示，网膜囊切除不是POPF的危险因素，与Imamura等[33]的研究结果一致。尽管如此，也有部分学者的研究表明，网膜囊切除与POPF发生率增加之间是存在关联的[19,22]。Kurokawa等[34]对于1 204例符合手术标准的胃癌患者，半数行网膜囊切除术，结果显示两组术后5年生存率相近，在网膜囊切除组POPF发生数量明显多于非网膜囊切除组。网膜囊切除对POPF的影响仍需要进一步探索。

2.2.4 淋巴结清扫 较多的研究显示，淋巴结清扫程度会直接影响术后胰腺相关并发症的发生，因为在胰周、胰上淋巴结清扫过程中可能发生胰腺损伤。Miyai等[17]收集了277例行胃癌根治性切除术患者的临床资料，对POPF的危险因素进行Logistic回归分析，建立了POPF评分系统，其中切除淋巴结总数>21枚被认为是POPF的危险因素。Tsujiura等[35]发现，胰腺上淋巴结清扫术中的钝性胰腺损伤也是LG术后发生POPF的原因之一，认为在清扫淋巴结的过程中，根据胰腺的解剖位置，可能需要助手的钳子压迫或牵拉胰腺才能提供良好的手术视野，由于腔镜仪器活动受限、缺乏真实触感，行LG淋巴结清扫过程中胰腺会因过度受力导致损伤。Ida等[36]在猪腹腔镜胃切除模型中，用糜蛋白酶探针进行荧光成像，显示胰腺受压后胰液漏出，这表明使用助手钳按压胰腺可促使POPF发生。然而，Tanioka等[26]的研究发现，淋巴结切除数量并不影响POPF的发生，这也与部分学者的研究结果一致[8,10,13]。

2.2.5 手术时间 手术时间较长反映手术难度可能较大，如需进行较为复杂的淋巴结清扫、网膜囊切除、十二指肠游离等步骤，如果脂肪与胰腺之间的边界不清楚、存在局部纤维化和/或炎症时会进一步延长手术时间，术中血管损伤、胰腺损伤的风险变得更高。Martiniuc等[12]通过对同一外科中心经验丰富的外科医生实施的358例D1+/D2胃癌根治术进行回顾分析显示，手术时间延长是根治性胃癌手术后出现POPF等并发症的危险因素。Yu等[8]的研究显示，手术时间是POPF的相关风险因素，即手术时间越长，POPF发生率越高，较多学者也得出了相同结论[10,15-17,19]。但Yamada等[11]将226例接受LG治疗的胃癌患者分为POPF组与非POPF组，发现两组手术时间差异无统计学意义。手术时间与POPF的形成无关联的观点也被部分研究提出[14,22,26]。

2.2.6 手术出血 不仅是在胃癌手术中，各种外科手术都会积极预防与控制出血，以提高围手术期安全性，减少术后并发症，因此出血量经常被作为手术并发症的可能危险因素进行研究。Kosaka等[22]的研究中，单因素分析显示术中出血≥300 mL与POPF的发生显著相关。Kobayashi等[30]的研究发现，失血量≥500 mL是POPF发生并发展成为胰瘘相关性腹腔脓肿的危险因素。已有较多研究证明，失血量增加与POPF发生率升高相关[8,18]。也有研究显示，POPF组术中出血量与非POPF组相比差异无统计学意义，如Yamada等[11]的研究便支持这一观点。在Martiniuc等[12]的研究中，失血量对POPF的形成无影响，这一结论也得到了其他研究的支持[14-15,17,26]。

2.2.7 解剖位置 胃癌手术中需对胰腺进行牵拉或压迫，其程度往往取决于胰腺的解剖位置，而胰腺的解剖位置在不同患者中差异较大。据报道，胰腺与主动脉或肝总动脉在CT图像上的解剖位置与LG POPF的发生有关，被认为是POPF的独立预测因素[18,21]。Kumagai等[21]分析了394例有术前CT矢状面投影的患者的临床资料，CT矢状面图像上测量主动脉与胰腺之间的距离≥45 mm与腹腔镜远端胃大部切除术后胰瘘显著相关。Kinoshita等[37]探讨了胰腺解剖位置对LG、OG POPF的预测作用，认为胰腺的解剖位置是LG POPF的独立预测因素，但对OG无预测作用，提出胰腺上缘与胃左动脉根部在矢状面上的最大垂直高度可作为评价胰腺解剖位置的一项简单指标，对于最大垂直高度较长的患者需要仔细处理胰腺周围，以防止LG术后出现POPF，这对预防LG POPF具有一定价值。Kobayashi等[15]将胰头前方突出的胰腺组织定义为“胰头突起”，并回顾分析了255例腹腔镜下全胃或远端胃切除术的临床资料，认为胰头突起的存在是LG POPF的危险因素，因此术前应用CT图像识别胰头突起，预测幽门下淋巴结清扫术中胰头形态，对预防腹腔镜胃癌POPF具有重要价值。

2.3 胃癌临床病理分期 胃癌的临床病理分期主要是指TNM分期，分期的病理依据是肿瘤浸润深度、淋巴结及远处转移情况。在很多研究中，病理分期被作为POPF的潜在危险因素进行调查。Yu等[8]的研究显示，POPF发生率的增加与胃癌分期相关，其中进展期胃癌患者发生POPF的频率高于早期胃癌患者，早期胃癌与进展期胃癌的POPF发生率分别为1.1%(6/532)与6.5%(24/368)，POPF发生率的增加与阳性淋巴结数量也有关联。在更早的研究中，单因素分析显示，肿瘤侵袭深度影响POPF的形成[23]。然而，也有相当数量的研究认为肿瘤的T分期或N分期不影响POPF的形成[10-11,13,19,26]。

3 胰瘘的预后

大部分研究表明，POPF可导致其他严重并发症的发生，如腹腔感染、吻合口漏等，会进一步导致住院时间延长[5,35]、死亡率增加[38-39]，同时POPF导致的假性动脉瘤等血管异常可能导致灾难性的出血[39]。POPF导致晚期出血与吻合口漏发生率增加的原因，可能与酶、局部血管败血症或内脏侵蚀等有关。也有部分相关研究未发现POPF与术后出血或吻合口漏增加有关[10,17]。此外，有研究显示，POPF与再手术率的增加有关[23]。但Martiniuc等[12]的研究显示，POPF患者与无POPF患者之间的再手术率无显著差异，与Jiang等[10]的研究结果一致。虽然Climent等[40]的研究表明，POPF对根治性胃癌切除后的长期存活率无影响，并且得到了后续相关研究的支持[12]。但另有研究显示，POPF对长期预后会有不利影响[41-42]，术后并发症可能诱导炎症状态长期存在，这会导致微转移肿瘤细胞的增殖。胃手术后出现POPF并发症的患者，炎症状态增加且持续时间延长，可导致疾病复发率增加、长期存活率降低[41-42]。

4 胰瘘风险预测评估模型的建立

使用简单的预测评分系统，可准确识别POPF的高危患者，有助于临床医生评估胃癌手术后POPF的风险，并更早地开始治疗高危患者。Miyai等[17]收集了277例行胃癌根治性手术患者的临床数据，对POPF的危险因素进行Logistic回归分析，结果显示年龄>70岁(5分)、术后第1天引流液淀粉酶水平>454 IU/L(5分)、切除淋巴结总数>21枚(5分)、体重指数>21.45 kg/m2(4分)、手术时间>337 min(2分)是POPF的危险因素，使用包括这五个参数的简单预测评分系统能可靠地预测POPF的风险。丁平安等[43]回顾性分析了312例胃癌患者的临床病理资料，采用多因素Logistic回归模型分析影响POPF发生的危险因素，并建立了胃癌患者POPF风险预测方程，P=-8.619+1.670X1+1.595X2+1.119X3+1.138X4+1.826X5+1.136X6+1.622X7+1.604X8，因素X为二项赋值(0或1)，其中X1～X8分别为性别(男性为1)、年龄(≥60岁为1)、术前糖尿病史(有为1)、病灶部位(胃体-胃窦为1)、术中是否网膜囊切除(是为1)、术中是否高于D2站淋巴结清扫(是为1)、术中是否联合脏器切除(是为1)、术前TNM分期(Ⅲ期为1)。POPF的发生与多种危险因素密切相关，通过建立POPF发生风险预测评分模型，在围术期能有效识别POPF发生高风险的患者，对拟行胃癌根治术的患者围术期进行胰瘘的风险预测具有积极的临床指导意义。

5 小 结

本研究对胃癌手术后POPF的发生率、诊断标准、影响因素、预测模型建立及预后进行了探讨。胃癌根治术后发生POPF的危险因素较多，包括患者基本身体状况因素、手术因素及胃癌分期因素等，通常若干危险因素并存，在POPF的发生发展中起着协同作用。其中手术入路选择、术中淋巴结清扫、联合脏器切除等危险因素已得到大部分相关研究的证实与认可，其他一些危险因素如年龄、性别、肿瘤分期等仍存在争议。虽然已有较多研究对影响POPF发生的危险因素进行了分析，但不同的研究纳入的人群往往存在异质性，同时诊断评估标准也因各种因素而未完全统一，这些原因导致研究结果在不同的研究中并不一致。国内外关于建立POPF风险预测评估模型的研究较少，且样本量往往差强人意，不具有广泛适用性。相关的前瞻性研究开展较少，样本量也通常较小。因此，可开展更多大样本、前瞻性的临床研究及关于POPF生成机制的研究，进一步探讨相关影响因素，确立适合中国人群的评估标准，对POPF的防治作出更好地指导。