雌激素及炎症因子与椎间盘退变关系的研究进展

赵 帅，杨物鹏

（内蒙古医科大学鄂尔多斯临床医学院/鄂尔多斯市中心医院脊柱外科，内蒙古 鄂尔多斯 017000）

腰背痛（low back pain，LBP）是临床上常见疾病，成年人中有腰背痛经历的可高达80%，虽然其中大部分患者可自愈，但仍有约20%的患者会反复发作并逐渐发展为慢性腰痛[1,2]，给患者的日常生活和整个社会带来了沉重负担。流行病学显示[3]，下腰痛在致使人们劳动丧失及生活能力下降的因素中位居首位。而腰椎间盘退变（lumber intervertebral disc degeneration，LIDD）是引起腰腿痛的重要原因之一[4]。有研究表明[5]，炎性因子广泛参与椎间盘退变（intervertebral disc degeneration，IDD）的各个过程，而雌激素在调节机体免疫及炎症过程中同样起着重要的作用。因此，本文通过查阅近些年中雌激素及炎症因子相关文献，旨在阐述其对IDD 发生发展的影响，以期为IDD 治疗提供新思路。

1 雌激素水平与IDD 的相关性

有研究认为，绝经期妇女雌激素水平也与IDD相关，雌激素可能参与调节椎间盘的含量和代谢[6-8]。且与男性相比，绝经后女性腰痛的患病率更高[9]，而IDD 则被认为是腰痛的主要病理因素[10]。目前，在临床实践中当使用X 线或CT 时，椎间盘（intervertebral disc，IVD）高度丢失被认为是IDD 的重要标志之一。Wang YXJ[6]研究发现，绝经后女性的IVD 高度低于同龄男性，绝经后女性的IDD 程度因雌激素分泌减少而加快。他的团队还通过改良Pfirrmann 分级系统对比研究了163 名健康男性[平均年龄（73.5±4.3）岁]和196 名健康女性[平均年龄（73.2±4.1）岁]的椎间盘退变程度，结果表明老年女性的IDD 比男性严重[11]。在一项流行病学研究中，研究者将女性和年龄匹配的男性根据年龄分为3 组（65～69 岁、70～79 岁和≥80 岁）。IDD 程度随着年龄的增长而不断加深，老年女性的IDD 发生率高于男性[7]。同样在一项针对＞55 岁群体的前瞻性X 线影像学研究中，de Schepper EI等[12]发现，椎管狭窄在女性中更加常见。以上研究均表明IDD 在绝经后女性当中较同龄男性更易发生，且更加严重，而绝经后女性雌激素水平的显著降低可能在IDD 过程中发挥关键作用。

有学者通过研究接受雌激素替代疗法（estrogen replacement therapy，ERT）患者的椎间盘相关数据可知，ERT 在被用于治疗更年期相关症状的同时，如乳腺癌、更年期妇女骨质疏松症和妇科疾病等多种疾病，雌激素也同样延缓了IDD。Baron YM等[13]招募了100 名女性，将其分为3 组：更年期合并ERT组、未经治疗的更年期组和绝经前组，研究结果表明与没有ERT 的更年期女性相比，体内充足的雌激素水平对IVD 高度起着重要作用。ERT 已被证明可以调节体内胶原蛋白、糖胺聚糖（glycosaminoglycans，GAGs）、透明质酸（hyaluronic acid，HA）和组织含水量[14-16]。尽管这些研究表明了雌激素延缓椎间盘退变的可能性，但在考虑用雌激素替代疗法延缓IDD时，相关并发症如心血管疾病、静脉血栓形成和内分泌系统相关癌症亦不应忽视[17]。

尽管雌激素可能延缓椎间盘退变，但雌激素对于椎间盘退变的作用机制，目前尚无定论。有研究表明雌激素减少所致的氧化应激会损伤椎间盘，Jin LY等[18]将30 只大鼠分为假手术组、卵巢切除组及卵巢切除联合雌激素组，在培育12 周后，测定大鼠血清雌二醇（estradiol，E2）及椎间盘内总抗氧化能力（total antioxidant capacity，T-AOC）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、过氧化氢酶（catalase，CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）、谷胱甘肽（glutathione，GSH）和氧化谷胱甘肽（oxidized glutathione，GSSG）等以确定髓核的氧化还原水平，并通过透射电子显微镜（TEM）、免疫组化染色和蛋白质印迹法测定LC3B（自噬标志物）以评估髓核自噬，结果显示E2和T -AOC（rs=0.600，P=0.005）、SOD（rs=0.558，P=0.006）、GSH-Px（rs=0.795，P＜0.001）和GSH（rs=0.614，P=0.004）呈正相关；而与GSSG（rs=-0.629，P=0.03）、GSSG/GH 比值（rs=-0.627，P=0.003）及LC3B（rs=-0.576，P=0.08）呈负相关。这表明相较于联合雌激素组，单纯手术组髓核组织中氧化应激水平增加且存在高水平的自噬，而雌激素可调节NP 细胞氧化还原平衡并降低自噬水平。

此外，雌激素还可通过抑制炎性细胞因子白细胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）和肿瘤坏死因子α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）、抑制基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMPs）从而减少IVD分解代谢、上调整合素α2β1 和基质（extracellular matrix，ECM）合成代谢、激活磷3 激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol -3 -kinase/protein kinase B，PI3K/AKT）等多种方式抑制IVD 细胞凋亡[19]。另外，Wang H 等[20]发现E2亦可通过抑制核转录因子-kappa B（nuclear factor Kappa B，NF-κB）信号通路来抑制髓核（nucleus pulposus，NP）细胞凋亡。雌激素对髓核、纤维环及软骨终板的作用机制较多，目前有提出的包括但不限于氧化应激、炎症及高糖等模型，各个理论模型之间相互影响，且如何经由相关信号通路影响IDD 发生的机制尚不确切，仍需进一步深入研究。

2 炎症因子与椎间盘退变的相关性

炎症因子如白细胞介素（IL）、TNF-α、脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）、前列腺素E2（prostaglandin,PGE2）均是椎间盘退变的重要影响因素[21]。IL 可根据其作用不同分为促炎因子和抗炎因子，就促炎因子而言，目前主要研究IL-1、IL-6 及IL-21 这3 类炎症因子。张宇等[22]采用IL-1β 将小鼠椎间盘软骨终板细胞处理12、24 h，并在相应时间点检测IL-1β对软骨终板细胞的影响，包括细胞的增殖、退行性变、形态及相关蛋白表达情况，结果表明IL-1β 可以诱导椎间盘软骨细胞退变。Fang F等[23]以IL-1β对纤维环细胞培养基进行干预，并在不同浓度、不同时间位点对纤维环细胞的上清液进行细胞因子测定，结果显示IL-1β 可促进椎间盘细胞中炎性细胞因子的释放和MMP 的表达，加速IDD 进展。Chen J等[24]发现IL-6 可通过酪氨酸磷酸化激活Yes 相关蛋白（Yes-associated protein，YAP）降低基质成分如促基质合成核转录因子（SRY-box transcription factor 9，Sox-9）、Ⅱ型胶原（collagen Ⅱ，COLⅡ）和聚集蛋白聚糖（aggrecan，AGC）的表达并促进MMP-13的合成。而梁卫东等[25]发现IL-6 处理大鼠NP 细胞后可通过调控PI3K/AKT 通路抑制COLⅡ的表达；而IL-21 可以通过STAT 信号通路作用于髓核细胞刺激TNF-α 释放而加重IDD[26]。综上所述，IL 可通过影响髓核、纤维环及软骨终板代谢过程，致使或加速IDD 的发生、发展，且IDD 又可刺激各种炎症因子的产生，形成一种不良的正反馈。除上述相关IL外，仍有多种IL（如IL-7、IL-8）参与IDD 的发生、发展，但其作用机制尚不明确，需进一步研究。

TNF-α 是具有多种功能效应的促炎因子，一直是IDD 与炎症因子中的研究热点，有研究表明TNF-α 可以通过丝裂原活化蛋白激酶p38（p38 MAPK）、c-Jun 氨基末端激酶（JNK）、核转录因子Kappa B（NF-κB）、细胞外调节蛋白激酶（ERK）等信号通路来调节基质降解酶含量从而参与IDD 过程[27]。研究表明[28]，转化生长因子β1（transforming growth factor,TGF-β1）通过调节细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）1/2通路来拮抗TNF-α 诱导的NP 细胞MMP-3 的上调，从而减弱TNF-α 促分解作用。因此，抑制TNF-α的基质降解效应可能成为治疗IDD 的新靶点。

PGE2是人体内重要的致痛性炎性因子之一。Willems N等[29]在犬类IDD 的研究中发现，与非退化性IDD 相比，退化IDD 的髓核细胞中的PGE2水平显著更高。因此，降低退变IVD 中PGE2水平或可提供有效镇痛，如塞来昔布，但仍需进一步研究。另有研究表明[30]，在人退变髓核细胞中，LPS 及多种炎性因子（IL-1β、IL-6 及TNF-α 等）能够激活细胞中的NF-κF 信号通路，进一步促进TNF-α 及IL-1β 等炎性因子的表达；相反，如果人为抑制相关通路，则相关炎性因子的表达明显降低。即LPS 在IDD 过程中发挥着促进或放大炎症的作用，阻断这一过程或可延缓IDD 的进展。

综上所述，炎症因子水平与IDD 的发生、发展密切相关，其含量会影响基质代谢，进而加速或导致IDD。但炎症因子种类多样、信号通路机制繁杂，阐明炎症因子如何影响IDD 相当困难，仍需深入研究炎症因子对IDD 的作用，为预防或治疗IDD 提供新的药物靶点。

3 雌激素水平及炎症因子的相关性

炎症是许多疾病发生、发展的重要基础，但某些疾病却存在明显的性别差异，如自身免疫性疾病（例如系统性红斑狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎）和某些炎症性疾病（例如哮喘）在女性中多发，并且其进展及严重程度亦存在性别偏倚，然而，部分炎症疾病（如败血症、术后感染和痛风等）在男性群体中的发病率和严重程度却高于女性[31]。雌激素在慢性炎性疾病的发生发展中发挥着重要作用，故研究雌激素在炎症反应中的作用有助于了解绝经后妇女的病理状态，并进一步探索绝经后妇女易患慢性炎症疾病的病因[32，33]。更年期是女性生命中的关键阶段，在此期间雌激素水平下降将激活巨噬细胞和T淋巴细胞，导致内皮功能障碍和血管炎症，影响女性的生活方式和健康[34]。

自然绝经通常被认为是一种炎症状态，其特征是炎症细胞因子如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-13和单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）增加[35]，绝经后雌激素水平下降与血清促炎标记物IL-1、IL-6 和TNF-α 的增加相关。辅助性T 细胞1（Th1）细胞可产生在细胞免疫中发挥重要作用的IL-2、TNF-α 和干扰素-c（Interferon-c，IFN-c）。同时，对体液免疫至关重要的IL-4、IL-5、IL-10 和IL-13 由辅助性T 细胞2（Th2）分泌[36]。而有研究表明[37]，更年期类固醇激素分泌减少可增加Th1 和NK 的细胞活性，导致细胞免疫反应的上调，而激素替代治疗可能有助于恢复Th1/Th2 的平衡。此外，绝经后雌激素减少可能激活单核细胞，导致IL-6 水平升高[38]。

需要强调的是，雌激素不仅具有抑制炎症而且具备促进炎症的作用。在一项纳入155 名未接受激素治疗的健康绝经后妇女的研究中，研究者们测定了内源性雌二醇及多种炎症生物标志物，并通过不同模型之间的相关性评估雌二醇与炎症的关系，结果表明在线性模型中，雌二醇与C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、纤维酶原激活蛋白-1（plasminogen activator protein-1，PAI-1）和血清淀粉样蛋白A（serum amyloid A，SSA）呈正相关，而与脂联素呈负相关，表明了雌二醇的促炎作用；而雌二醇与胸腺活化调节趋化因子（thymus activation regulated chemokine，TARC）、趋化因子（C-X-C 基序）配体-6（CXCL6）、嗜酸性粒细胞趋化蛋白（eosinophil chemotactic protein，Eotaxin-1）和IL-12 呈负相关则表明了雌激素的抗炎作用。在有序Logistic 模型下，有13 种炎症标志物与雌二醇相关，其中7 种是线性模型的重复发现：CRP、脂联素、CXCL6、TARC、Eotaxin-1、PAI-1 和SAA。6 种新发现表明促炎作用与雌二醇呈正相关：血清淀粉样蛋白P（serum amyloid P，SAP）、可溶性IL-1 受体2（soluble IL-1 receptor 2，sIL-1RII）、抵抗素、趋化因子（C-C 基序）配体21（CCL21）、碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，FGF2）和IL-6[39]。雌激素与炎症因子关系密切，雌激素可影响体内炎症水平。但如上文所述，雌激素抑制炎症的同时可能会促进炎症进展，且炎症是一个复杂的过程，不可能通过几个单独的标志物评估，阐明雌激素如何通过炎症因子影响IDD则更加困难，但雌激素替代治疗对IDD 的有效性，这无疑为IDD 的治疗提供了新思路。

4 总结与展望

绝经后女性因雌激素水平下降长期处于无症状慢性炎症状态，具体表现为炎症细胞因子如TNF-α、IL-1β、IL-6 水平升高，而越来越多的证据表明这些炎症因子在IDD 的发生发展中起着关键作用，血清中的高水平炎症因子是否能直接损伤EP，并通过EP 扩散至NP 及AF 中直接损伤椎间盘或加重其退变程度，这些问题仍需进一步研究。雌激素替代治疗也因其临床安全性而受到质疑，随着以后这些方面研究的深入，进一步揭示雌激素、炎症因子及椎间盘退变的关系，可能为治疗椎间盘退变提供新的作用靶点，以便预防和延缓IDD 的发生、发展。