播散性堪萨斯分枝杆菌病的临床特征、诊断及治疗（附1例分析）

曹杨，陈晓林 ，贾凌，杨敬辉，冯旰珠，3

1 南京医科大学附属逸夫医院呼吸科，南京 211100；2 南京医科大学附属逸夫医院重症医学科；3 南京医科大学第二附属医院呼吸与危重症科

非结核分枝杆菌（Nontuberculosis mycobacteria，NTM）指除结核分枝杆菌复合群（包括结核、牛、非洲、田鼠、 山羊等）和麻风分枝杆菌以外的一大类分枝杆菌的总称。NTM广泛存在于土壤、水源及家畜家禽中，约有170余种，其中三分之一能引起动物或人类感染。NTM其主要通过来自环境的气溶胶传播，严重时可造成宿主死亡［1］。NTM感染指患者感染了NTM但未出现相关疾病的状态，NTM病是指患者感染了NTM并引起相关组织、脏器的病变［2］。堪萨斯分枝杆菌是目前临床分离率最高的NTM之一［3］。堪萨斯分枝杆菌感染后临床症状与结核分枝杆菌相似，且患者常无典型临床表现，因此堪萨斯分枝杆菌常被误诊。早发现、早诊断、及时对症治疗有助于改善堪萨斯分枝杆菌病患者的预后。我们收治了1例播散性堪萨斯分枝杆菌病患者，现对临床资料进行回顾性分析，总结播散性堪萨斯分枝杆菌病的临床特征及有效诊治方法，报告如下。

1 资料分析

患者，女，35岁，2017年3月起开始反复出现畏寒发热（多为午后发热伴盗汗），为明确病因于2017年10月在南京医科大学附属逸夫医院ICU就诊。既往体健，发病2年前曾去东南亚旅游，后无特殊旅居史，无冶游史。入院时查体：体温36.3 ℃，脉搏 100次/分，呼吸15次/分，血压120/76 mmHg，SPO2100%，神志清晰，精神一般，气切状态，呼吸机辅助通气，左侧锁骨上触及约5 mm×5 mm肿大淋巴结，双肺呼吸音偏低，肺底可及湿性啰音，心音遥远，律齐，无杂音，臀部及下肢皮肤可触及散在小结节，不伴有化脓及肿大包块，触之无疼痛。

血气分析结果为PH 7.66，PO2154 mmHg，PCO223.8 mmHg。血清降钙素原0.154 ng/mL。肝功能检查天门冬氨酸氨基转移酶23 U/L、丙氨酸氨基转移酶93 U/L、白蛋白27.6 g/L。肾功能检查肌酐17 μmol/L，尿素氮4.46mmol/L，血尿酸189 μmol/L。血双侧需氧菌 + 厌氧菌培养结果均阴性。抗核抗体检查结果为抗核抗体定性阳性，抗核抗体滴度1∶100，cANCA阴性，pANCA阴性。结核杆菌抗体检查IgG阴性，IgM弱阳性。红细胞沉降率11 mm/h。传染病8项检查均为阴性。

胸腹部电子计算机断层扫描（CT）检查可见患者胸廓开口处、纵膈及两侧肺门存在多发肿大淋巴结伴钙化，两侧胸腔积液伴两肺下叶膨胀不全，心包积液，脾大，脾脏多发钙化，腹盆腔积液，两侧臀部皮下多发钙化。结合既往诊疗病史及各项辅助检查，考虑发热可能病因：感染性发热、血液系统感染（淋巴瘤待查）等。

患者入院当日有创辅助通气下予心包穿刺、胸腔穿刺，心包穿刺液乳酸脱氢酶733.65 U/L，胸水单核细胞89.2%、多核细胞10.8%，胸水细菌培养结果阴性，痰液结核菌涂片可见抗酸杆菌。高度怀疑本例患者为结核分枝杆菌感染，尝试性予四联抗结核药物治疗：异烟肼0.3 g + 利福平0.6 g + 吡嗪酰胺2.0 g + 左氧氟沙星0.1 g。入院第4天行左侧锁骨上淋巴结活检术，淋巴结病理提示抗酸杆菌染色阳性，继续维持抗结核治疗方案。治疗12 d后患者病情略有好转。入院第18天患者右侧大腿背侧出现皮下肿块，有波动感，床旁超声检查可见82 mm×25 mm×51 mm液性回声，穿刺为淡黄色乳糜状液体，予细菌16S rRNA检测结果提示：堪萨斯分枝杆菌阳性，明确诊断为播散性堪萨斯分枝杆菌病。调整四联抗非结核分枝杆菌（NTM）药物（异烟肼0.3 g+ 利福平0.6 g + 乙胺丁醇1.5 g + 克拉霉素0.5 g）继续治疗。住院期间，患者痰培养提示多重耐药肺炎克雷伯杆菌，血培养提示泛耐药鲍曼不动杆菌，分别给予抗感染处理后均好转。抗NTM药物治疗1月后，患者体温降至37.5 ℃以下，复查胸部CT检查可见见双肺胸腔积液显著减少、肺不张明显改善，纵膈内淋巴结无明显改变，体温正常后出院。

出院后继续予异烟肼片 0.3 g + 利福平 0.45 g+ 拜复乐0.4 g + 乙胺丁醇片 0.75 g口服至第18个月，后调整为阿奇霉素0.25 g + 利福平0.45 g + 乙胺丁醇0.75 g + 左氧氟沙星0.4 g口服4个月。随访至今，患者体温正常，4次复查胸腹部CT检查可见肺部残留少许纤维条索影，无胸腔积液，末次胸腹部CT检查可见纵膈淋巴结及左侧锁骨上淋巴结消退、脾脏及皮下遗留钙化灶。

2 讨论

堪萨斯分枝杆菌是一种条件致病菌，与大多NTM存在于自然水源及土壤不同，其主要存在于自来水中，不能人际传播［5］。堪萨斯分枝杆菌属于NTM中的光产色、慢速生长分枝杆菌，适宜生长于32～42 ℃的环境下，在琼脂培养基上需要6～12周才能成长［6-7］。多数学者认为，堪萨斯分枝杆菌是目前分离出的发病率最高的NTM之一［8-9］。堪萨斯分枝杆菌占我国北京地区常见NTM菌种第二位（37.7%）及上海地区常见菌种第一位（45.0%）［10-11］。对堪萨斯分枝杆菌分离株的DNA的研究［12-13］表明，在环境和人类分离株中共存在7个堪萨斯分枝杆菌亚型，其中Ⅰ型是临床分离株最主要亚种，占所有分离株的42%～100%，也是导致人类感染的主要亚型，Ⅱ型多分离来自HIV感染的患者。堪萨斯分枝杆菌病最常累及肺部，主要肺部改变表现为四型：纤维空洞或类结核型、支气管扩张型、结节型和其他类型（包括肺纤维化、肺气肿、肺不张等），多发生于有肺部基础病变患者，如支气管扩张，囊性肺纤维化、慢性阻塞性肺病等，与结核分枝杆菌所致的临床表现难以区分［2，14］。此外，堪萨斯分枝杆菌病也可累及肺外器官，常见感染部位包括淋巴结、皮肤、肌肉骨骼及泌尿生殖系统，在英国的调查中，肺外发病率达8%～9%［8，15］。播散性病变可表现为全身多器官症状，如播散性淋巴结炎、播散性皮肤病变、骨病、胃肠道感染、肝病、骨髓感染、胸膜炎、心内膜及脑膜炎等［8-9］。播散性病变主要见于获得性免疫缺陷患者（如HIV/AIDS），在免疫正常的人群中较罕见，大多数感染患者CD4+T细胞数低于50/L，预后常较差，病死率可高达40%［16-18］。以“播散性分枝杆菌”、“Disseminated Mycobacterium kansasii”为关键词，在万方、知网及Pubmed数据库中进行检索，检索时间为2000—2022年，共计检索出中文文献6例，英文文献87例，其中中文案例报道1例，英文案例报道22例。其中21例患者未合并HIV，且此21例患者有18例合并肿瘤、血液系统疾病、肾移植等重大基础疾病，1例发生于妊娠患者，仅2例无基础病史，整体病死率高达33.3%。

人类对NTM的防御机制为细胞免疫，主要涉及白细胞介素-12（Interleukin-12，IL-12）及 γ-干扰素（Interferon-γ，IFN-γ）。学者［16-17］研究发现，除HIV感染外，携带抗IFN-γ自身抗体也能引起免疫缺陷，是播散性分枝杆菌感染的诱因，由于我院尚未开展此项检查，因此未能明确此患者是否携带抗IFN-γ的自身抗体。无基础疾病的人群在感染堪萨斯分枝杆菌后症状常较轻，预后好，本例患者无HIV、肿瘤、器官移植等免疫缺陷表现，出现重症播散性堪萨斯分枝杆菌感染属罕见病例，在已有的检查中见自身免疫抗体中抗核抗体滴度1∶100，抗dsDNA抗体阳性，虽多学科会诊后考虑与感染相关，未确诊为结缔组织疾病，但仍需考虑是否存在潜在的自身免疫相关性疾病。

由于堪萨斯分枝杆菌病的临床症状和影像学表现与结核分枝杆菌感染相似，进一步诊断需要病原学确认。常规涂片及培养仍是基本的检测方法，但堪萨斯分枝杆菌生长缓解，快速培养需6周左右，无法对疾病进行早期诊断。生化检测中的菌种鉴定法较培养时效性高，堪萨斯分枝杆菌对硝基苯甲酸试验阳性，而结核分枝杆菌对硝基苯甲酸试验阴性，可行鉴别，但绝大多数NTM都可在硝基苯甲酸培养基中生长，只能用于NTM的初步鉴定［2，19］。堪萨斯分枝杆菌能表达一些结核分枝杆菌的特异性抗原：早期分泌靶向抗原-6（Early secretion of targeted antigens-6，ESAT-6）和培养滤过蛋白-10（Culture filtrate protein 10，CFP-10），因此感染堪萨斯分枝杆菌的患者行干扰素-γ释放试验（Interferon-gamma release assay，IGRAs）可能呈阳性，但IGRA不能区分结核分枝杆菌感染和堪萨斯分枝杆菌感染［20-21］。为了早期、精准得得出诊断，直接或间接的同源序比对的反向印记杂交法已被认为是诊断的金标准，主要标识包括16S rRNA序列、RNA聚合酶的β亚基（β-subunit of RNA polymerase，rpoB）和热休克蛋白65（65-kDa heat shock protein，hsp65）编码基因、tuf基因以及16S-23S rDNA内部转录间隔区（Internal transcribed spacers，ITS）等基因［18，22］。本例患者淋巴结抗酸染色及痰液涂片检测结果阳性，但未区分具体菌种，最终使用16S rRNA测序技术获得了堪萨斯分枝杆菌感染的阳性结果，明确诊断为堪萨斯分枝杆菌病。

美国胸科学会/美国感染性疾病学会（ATS/IDSA）推荐，抗堪萨斯分枝杆菌的一线治疗方案包括异烟肼、利福平、乙胺丁醇在内的一线抗结核药物治疗，分别为异烟肼300 mg/d、利福平600 mg/d和乙胺丁醇 15 mg/（kg·d）［13］。利福平耐药率低，治疗失败率仅1.1%，对初始治疗的堪萨斯分枝杆菌病，仅需进行利福平药敏试验，而初始治疗的失败总是与利福平耐药相关，对耐药的堪萨斯分枝杆菌分离株或复发的堪萨斯分枝杆菌病应进行多种抗结核药物的药敏试验［23］。WU等［24-25］研究表明，大环内酯类抗生素如克拉霉素对堪萨斯分枝杆菌病敏感性达98.33%，只有不到1%的分离株表现出耐药性，阿米卡星、利奈唑胺、复方磺胺甲恶唑表现出对堪萨斯分枝杆菌很好的活性，低于5.1%的菌株表现出对阿米卡星耐药。在利福平耐药的患者中，可使用大环内酯类药物克拉霉素或阿奇霉素联合莫西沙星、利奈唑胺及乙胺丁醇的治疗方案［2］。治疗疗程为18个月或培养转阴后12个月，规范治疗后长期复发率低于 1%［11］。

综上所述，堪萨斯分枝杆菌肺病的临床表现以发热、咳嗽为主，胸部CT检查可见肺部纤维空洞、支气管扩张、多发结节及肺纤维化等。肺外感染相对较少见，肺外型堪萨斯分枝杆菌病可发生于皮肤软组织、淋巴结、肝、脾、肠道、心包、脑膜等，而播散性感染则更为罕见，且多为合并免疫抑制患者。细菌涂片和培养、特殊染色及16S rRNA检测可明确诊断堪萨斯分枝杆菌病。以利福平为主的一线抗结核药物常用于堪萨斯分枝杆菌病的治疗，系统治疗后多数患者预后较好，复发率低。