JAKMIP1功能的研究现状及在神经胶质瘤治疗中的作用展望

李隆霄，魏 涛，胡旭阳，陈媛媛，曹 堃，王 航

（海军军医大学海军医学系舰船辐射医学防护教研室，上海 200433）

Janus 激酶和微管相互作用蛋白1（Janus Kinase And Microtubule Interacting Protein 1，JAKMIP1）又名FLJ31564、Gababrbp、MARLIN1，定位于染色体4p16.1，其编码产物JAKMIP1 蛋白全长626 个氨基酸，分子量73.2 kDa。研究显示，JAKMIP1 具有6 个α 螺旋，折叠形成同源框的“α 螺旋-β 转角-α 螺旋”形态结构，在其功能域方面，1-365aa 的区域参与调节微管组织，365-626aa 的结构域与TYK2、GABAB1 互相作用[1]。JAKMIP1 主要于脑组织中表达，尤其在脊椎动物网膜神经胶质细胞中呈高表达。JAKMIP1 为JAK家族中与微管活动相关的蛋白。Okai 等[2]人发现了JAKMIP1 在肺癌组织中存在异常高表达。JAKMIP1 RNA 在不同单细胞中的特异性表达情况[3]见图1。为探究JAKMIP1 与肿瘤的潜在关系，本文就其表达、功能及相关机制作一简述。

图1 JAKMIP1 RNA 在不同单细胞中的特异性表达情况

1 JAKMIP 1调节细胞信号通路

1.1 调控JAK-STAT 通路

现有研究证实，JAKMIP1 通过其C 端结构域与TYK2[4-5]和JAK1[4]相互作用，参与了JAK-STAT 的信号通路。Steindler 等[4]人验证了JAKMIP1 能与TYK2、JAK1 免疫共沉淀，并且证实了JAKMIP1 的过表达干扰了受高IFN 剂量调控的JAK-STAT 信号通路介导的转录翻译。

1.2 调控Wnt/β-catenin 通路

Okai 等[2]人证实了JAKMIP1 在肺癌组织中存在特异性高表达，进而促进β-Catenin 异常积累、激活Wnt 通路。同时，JAKMIP1 的高表达可抑制细胞G1期生长检查点，并促进癌细胞从G1 期至S 期的过渡，进而促进癌细胞的增殖。

2 JAKMIP 1的微管调节作用

2.1 负性调节细胞毒性

JAKMIP1 在幼稚T 细胞中不表达，在幼稚T 细胞向记忆T 细胞转化的过程中可检测到JAKMIP1表达的增多[6]，并在T 细胞受体（T Cell Reactor，TCR）被刺激后诱导表达。Libri 等[6]人证实了全长JAKMIP1 表达的增加不会扰乱内源正常水平的细胞毒性，但是JAKMIP1 N 端区域截断的异位表达可显著降低T 细胞的细胞毒性。研究表明，JAKMIP 可以促进分泌颗粒定向移动，其通过与janus-1 结合而锚定到微管上，可使物质沿微管向+ 端运输。异常的JAKMIP1 表达可能会限制微管对溶酶体分泌物或溶质颗粒的运输，负性调节T 细胞的毒性[7]。

2.2 与GBABBRs 相互作用

Couve 等[7]人在体外实验中证实了JAKMIP-1与GABABRs 在初级神经元中共定位并有强相互作用，发现在大脑皮质和海马区神经元中JAKMIP1 的表达减少导致了GABABRs 的异常积累，提示了JAKMIP1在GABABRs 调节中的潜在作用。

2.3 影响皮质神经元及行为认知

JAKMIP-1 的正常表达有助于神经元扩展轴突、产生树突分枝、建立新突触[8]。JAKMIP1 可与突触后成分FMRP、PABPC1 和DDX5 结合形成mRNP 颗粒，而后与核糖体结合直接调控NMDAR 的突触表达，或通过PSD95 和shank2 间接调控离子通道受体NMDAR、AMPAR，进而使神经元兴奋[9]。JAKMIP1功能的丧失减少了支架蛋白PSD95 和shank2 以及NMDA 受体亚基的突触表达，抑制了突触后成分的兴奋性，并影响突触功能[9-10]。JAKMIP1 在孤独症谱系 障 碍（Autistic Spectrum Disorder，ASD）、脆 性X综合征和15q 重复综合征的患者中有差异表达[11-12]。通过对JAKMIP1 敲除小鼠相关行为的研究，发现JAKMIP1 缺失在突触发育过程中对神经元调节失调，影响谷氨酰胺NMDAR 信号，并导致小鼠出现焦虑、冲动减少、社会缺陷、刻板活动等ASD 相关行为[9]。Nishimura 等[13]人观察到JAKMIP1 在与自闭症相关的两种遗传条件下发生了异常减少的表达改变。此外，JAKMIP1 还可能是导致神经退行性疾病、视网膜疾病甚至克罗恩病的重要因素[14]。JAKMIP1 对突触的作用机制[9]见图2。

图2 JAKMIP1 对突触的作用机制示意图

3 JAKMIP 1参与甲基化

JAKMIP1 在肿瘤样本中高度表达，促进了肿瘤细胞的增殖[6]。在位点特异性和DNA 甲基化差异修饰区分析中发现，JAKMIP1-DMR 中存在甲基化印迹差异，证实了JAKMIP1 参与调控DNA 的甲基化，可能与癌前基因异常甲基化相关[15]。

4 小结与展望

JAKMIP1 作为近年来新发现的肿瘤相关蛋白，在相关研究中展现出JAK 等信号通路调节和微管功能调控等作用。在信号通路调控方面，JAKMIP-1 可参与Wnt/β-catenin 通路激活，还能与TYK2、JAK1相互作用参与JAK-STAT 通路调控。同时，JAKMIP1通过调节微管组织实现多种生物学功能，如降低T 细胞毒性、调控GABABR、保障突触正常发育等。此外，JAKMIP1 在肿瘤组织中高度表达，从而促进肿瘤的发生。以上研究揭示了JAKMIP1 在促进肿瘤发生和皮质神经元调节中承担的重要作用，鉴于其在神经胶质细胞中高度表达，我们推测JAKMIP1 可能与神经胶质瘤的发生密切相关，但JAKMIP1 是否是神经胶质瘤的影响因子以及在神经胶质瘤发生中的作用机制尚有待于进一步阐明，如JAKMIP1 调控的靶基因有哪些、其异常表达影响了哪些miRNA、与肿瘤微环境变化的关系等。因此，JAKMIP1 的功能和分子机制仍需进一步研究，这可能是解开肿瘤发生与增殖领域的重要突破口。