换血疗法对胆红素脑病患儿神经行为发育的影响*

吴丹，张晓梅，张文娟，陈俊龙，刘燕,蒋国雄

(内蒙古自治区人民医院 新生儿科，内蒙古 呼和浩特 010020)

胆红素脑病是新生儿常见疾病，病因是血清白蛋白结合能力不足、血脑屏障发育未成熟或破坏，高水平的血清游离胆红素进入脑内，导致中枢神经系统或脑区受损[1]。胆红素脑病新生儿初期临床症状为嗜睡、拒乳等，随着疾病进展可表现为抽搐、运动障碍及牙釉质发育异常等。研究表明，胆红素能够进入新生儿脑组织中，对基底神经节、海马体、下丘脑神经元及小脑神经元等神经系统造成损伤，影响患儿神经智力发育[2]。胆红素脑病患儿存在行为及智力发育不全，我国早教专家鲍秀兰教授制定筛查标准能够对新生儿神经行为具有较好的评估价值，可作为新生儿科常规筛查，对早期神经功能发育损伤的治疗及预防具有重要作用[3]。换血疗法是目前治疗新生儿高胆红素的有效方法，能够有效降低患儿血液中未结合的胆红素，部分学者认为换血疗法治疗新生儿胆红素脑病效果较好，但也有部分学者认为换血疗法存在一定弊端、属于一种高风险的有创性操作、是否对患儿预后产生影响还需要进一步深入研究[4-5]。因此，本研究对86例胆红素脑病患儿给予常规治疗及换血疗法干预，观察其对患儿神经行为发育的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年5月—2020年12月新生儿科收治的胆红素脑病(警告期)患儿86例。纳入标准：(1)符合《新生儿黄疸诊疗原则的专家共识》诊断标准[6];(2)血胆红素≥340 μmol/L;(3)经影像核磁共振检测确诊为胆红素脑病;(4)无早产儿;(5)病例资料完整。排除标准：(1)颅脑出血、感染、败血症及代谢异常导致的神经行为发育障碍等疾病;(2)合并先天性智力障碍等神经系统疾病;(3)贫血及血小板缺少症;(4)参与其他临床项目研究者;(5)未坚持治疗自动退出者。86例患儿按随机数字法均分对照组和观察组，收集患儿性别、胎龄、日龄、平均体质量及病因等基线资料，患儿监护人知情同意并签署知情同意书，对胆红素脑病患儿可能出现的严重后遗症危害性均进行充分告知，本研究获内蒙古自治区人民医院伦理委员会伦理审批(审批号2022-074)。

1.2 治疗方法

1.2.1常规治疗 对照组采用蓝光照射常规治疗，使用宁波戴维医疗器械厂生产LED冷光源蓝光照射仪，160支LED灯珠共按532排、安装在患儿两侧，患儿在辐射台中间，带眼罩，用小尿巾包住会阴部，暴露皮肤，2 h翻1次身，治疗期间充足补充维生素B2(宜昌人福药业有限责任公司，H42021974)，口服枯草杆菌二联活菌颗粒(北京韩美药品有限公司 S20020037)，配方奶粉喂养，保证酸碱平衡。

1.2.2换血疗法 观察组采用外周动静脉同步自动换血疗法，选择桡动脉为抽血途径、头皮静脉为输血途径，换血总量为150～180 mL/kg，输血及抽血剂量相差<3 mL/kg，换血速度为65 mL/(kg·h)，换血时间控制在1.5～2.0 h，每换血100 mL后给予10%的葡萄糖酸钙1 mL，换血过程中密切观察患儿生命体征变化；换血完毕后，6～12 h监测血清胆红素水平，根据患儿病情改变及时调整治疗方案。治疗时间持续至黄疸消退，总胆红素<150 μmoL/L。对可能存在脑损伤的患儿采用静脉滴注疗苯巴比妥3 d、1 g/(kg·d)，口服白蛋白5 d，5 mg/(kg·d)，3次/ d，对患儿进行止痉挛处理，并改善脑代谢、营养脑神经。

1.3 观察指标

1.3.1血清指标检测 干预前及干预后24 h时，分别抽取患儿静脉血2 mL，采用上海TD6B台式低速离心机分离血清，3 000 r/min 10 min(离心半径为10 cm)，采用CM800-全自动生化分析仪检测血清中总胆红素(total bilirubin，TBil)、间接胆红素(indirect bilirubin，IBIL)、结合胆红素(bind bilirubin，DBIL)及血浆白蛋白，计算胆红素/血浆白蛋白比值(bilirubin/albumin ratio，B/A)。

1.3.2全身运动(GMs) 质量评估 干预前和干预后12个月时，采用GMs评估法分别评估两组患儿在非干扰状态下自发的全身运动是否正常。扭动运动阶段评估：扭动运动正常者归纳为正常(N+)，而单调性、痉挛性同步及混乱性者归纳为异常(N-)。不安运动阶段评估：不安运动正常者归纳为正常(F+)，不安运动缺乏或异常性不安运动者归纳为异常(F-)。

1.3.3婴儿运动能力测试(TIMP) 干预前及干预后24 h时，采用TIMP标准第5版评估两组患儿的婴儿运动能力。TIMP评估在25～29 ℃室温下进行，患儿穿着尽量少，以利于其活动及评估者的观察；每次评估均在同样硬度适中的支撑平面上进行，评估时采用TIMP建议的标准化工具。为了得到可靠的结果，患儿均处于安静觉醒期或者活动觉醒期，而处于深睡期、浅睡期或哭泣期的患儿则暂停评估。每次TIMP评估均由2名经过培训的医师进行，并对评估过程进行录像，然后讨论获得受试者每一个项目的得分、再累加得原始分。评分方法：原始分为0～142分，由42个项目(13项观察项目和29项引出项目)评分相加所得；13项观察项目中，婴儿出现相应项目的表现即得1分、如果没有出现则为0分；29项引出项目的评分范围为0～6分，引出项目最多可做3次，记录最好的1次结果。

1.3.4神经行为发育测定 干预前和干预后第12个月时，采用Gesell婴幼儿发育检查量表测定两组患儿神经行为发育情况。Gesell发育量表主要评价中枢神经系统的功能，识别神经肌肉或感觉系统是否有缺陷，发现存在的可以治疗的发育异常，量表由大运动、精细动作、适应能力、语言及交往5个维度组成，每项分值高于86分以上为正常，小于85分为异常，得分越高提示神经功能越良好[7]。

1.3.552项神经运动发育检查 干预前和干预后12个月时，采用52项神经运动发育检查量表对两组患儿神经运动发育情况进行评估，量表包括头围、社会相互作用、被动肌张力、运动活动及反射几个方面。评分标准：0分为正常，1分为中度异常，2分为重度异常，所有神经运动检查项目中若出现1项异常则表明婴儿的神经运动状态异常。

1.3.6不良反应 治疗期间，观察两组患儿出现的窦性心动过缓、电解质紊乱、血小板降低及败血症等不良反应发生情况。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 基线资料

两组胆红素脑病(警告期)患儿在性别、胎龄、日龄、平均体质量及病因比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组胆红素脑病(警告期)患儿基线资料比较Tab.1 Comparison of baseline data in children with bilirubin encephalopathy (in the warning stage) between the two groups

2.2 血清指标

干预前，两组胆红素脑病(警告期)患儿血清中TBIL、IBIL、DBIL及B/A水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；干预后24 h时，两组患儿TBIL、IBIL、DBIL及B/A水平均降低(P<0.05)、且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组胆红素脑病(警告期)患儿干预前后TBIL、IBIL、DBIL及B/A水平比较Tab.2 Comparison of serum TBIL,IBIL,DBIL,and B/A in children with bilirubin encephalopathy (in the warning stage) between the two groups

2.3 全身运动质量

干预前，两组胆红素脑病(警告期)患儿GMs评估扭动运动阶段及不安运动阶段比较，差异无统计学意义(P>0.05)；干预后24 h时，观察组患儿扭动运动阶段和不安运动阶段人数均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组胆红素脑病(警告期)患儿干预前后GMs评估情况Tab.3 Comparison of GMs scores in children with bilirubin encephalopathy (in the warning stage) between the two groups before and after treatment

2.4 婴儿运动能力

干预前，两组胆红素脑病(警告期)患儿TIMP评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；干预后24 h时，两组患儿TIMP评分均较干预前升高、且观察组高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组胆红素脑病(警告期)患儿干预前后TIMP评分Tab.4 Comparison of TIMP scores in children with bilirubin encephalopathy (in the warning stage) between the two groups before and after

2.5 神经行为发育

干预前，两组胆红素脑病(警告期)患儿Gesell评分中大运动、精细动作、适应能力、语言及交往评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；干预后12个月时，观察组患儿Gesell评分中大运动、精细动作、适应能力、语言及交往评分均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 两组胆红素脑病(警告期)患儿干预前后Gesell评分Tab.5 Comparison of Gesell scores in children with bilirubin encephalopathy (in the warning stage) between the two groups before and after

2.6 神经运动发育

干预前，两组胆红素脑病(警告期)患儿52项神经运动发育检查情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)；干预后12个月时，两组患儿52项神经运动发育正常情况均升高、异常情况均降低，观察组正常情况占比高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表6。

表6 两组胆红素脑病(警告期)患儿52项神经运动发育情况Tab.6 Comparison of 52 neurobehaviors in children with bilirubin encephalopathy (in the warning stage) between the two groups before and after treatment

2.7 不良反应发生率

治疗期间，两组红素脑病(警告期)患儿发生的心动过缓、电解质紊乱、血小板降低及败血症等不良反应发生率比较，差异无统计学意义(χ2=1.932,P=0.587)。见表7。

表7 两组胆红素脑病(警告期)患儿不良反应发生率比较[n(%)]Tab.7 Comparison of adverse reactions in children with bilirubin encephalopathy (in the warning stage) between the two groups[n(%)]

3 讨论

目前，胆红素脑病患儿无显著临床症状，通过检测患儿血清胆红素水平及观察神经系统症状来提高确诊率，给予及时治疗降低后遗症。蓝光光照治疗已经成为改善小儿胆红素过高的主要方法，冷光源具有发光强度较高，峰值较长等特点，能够对患儿进行治疗的同时减少发热、呕吐及腹泻等不良反应产生[8]。但是蓝光光照治疗也有一定的弊端，时间较长，患儿康复周期较长。换血疗法是治疗新生儿高胆红素血症的治疗方法之一，能够快速去除血液中的胆红素，置换出致敏红细胞及抗体，降低溶血现象，通过提供新鲜白蛋白与胆红素结合后，降低未结合胆红素水平，从而改善疾病[9]。胆红素脑病患儿血清中肝功能代谢紊乱，主要表现在TBIL、IBIL、DBIL及B/A等指标表达升高。TBIL在血清中的表达水平与游离的胆红素表达存在正相关性，能够通过B/A比值来预测胆红素对神经功能的损伤程度，具有较高的灵敏度及特异度[10]。IBIL又称未结合胆红素，在胆红素脑病患儿血液中表达升高，换血疗法通过输入大量新鲜血液，降低未结合胆红素水平，从而改善代谢功能。张昊等[11]研究表示，换血疗法是通过动静脉同时换血从而显著降低血糖胆红素表达，改善机体内环境紊乱。本研究结果显示，观察组患儿TBIL、IBIL、DBIL及B/A表达低于对照组，说明换血疗法治疗可显著降低血清中TBIL、IBIL、DBIL及B/A水平。

GMs评分在临床上具有侵入性以及干扰性较小的优势，通过对患儿的全身运动录像进行评价，不会对患儿造成生理性损伤。GMs能在早期预测脑损伤患儿神经发育障碍、特定神经损伤等结局，在国内外获得广泛的临床应用。胆红素脑病患儿存在脑损伤、行为迟缓及运动功能障碍，若不及时治疗，会导致智力落后、抽搐或阵挛、抬头乏力及流涎等后遗症甚至可以导致死亡[12]。胆红素脑病患者可能会出现脑功能不全，及时了解患儿大脑功能发育程度有利于临床治疗。TIMP评分对识别患儿神功发育异常敏感性较高，以往文献回顾证实，TIMP评分能够较好对患儿的神经功能进行评估[13]。本研究证实，换血疗法能够改胆红素脑病患儿GMs评分和TIMP评分，具有改善患儿运动及神经发育等作用。换血疗法能够通过降低血清中胆红素，降低神经系统损伤，改善神经功能。换血疗法对胆红素脑病患儿治疗效果较为明显，能够改善患儿内环境，增加血液循环提高血氧运输能力，从而降低胆红素对神经系统的损害[14]。

胆红素长时间呈现高水平表达大量堆积大脑及下丘脑，对急性中枢神经系统造成损伤，患儿临床会表现为嗜睡、发热、电解质紊乱等，严重者可导致死亡[15]。神经系统对胆红素较为敏感，胆红素脑病是新生儿高发疾病，按照病理过程可以分为3个阶段，血清中胆红素含量升高，穿过血脑屏障在神经末梢中沉积，后与神经元细胞中某些模物质结合后，穿过细胞膜对神经元内线粒体氧化发生偶联反应，能够降低脑组织细胞代谢，最后导致神经元细胞死亡，形成不可逆的神经功能损伤[16-17]。换血疗法是去除血清胆红素最有效的方法，能够降低胆红素脑病患儿85%～90%的致敏红细胞，通过降低胆红素表达水平，减少对神经系统的侵入，降低黄疸产生[18]。本研究结果显示换血疗法降低未结合胆红素水平，减少溶血疾病疾病产生，可改善患儿神经行为，研究机制可能与患血疗法改善神经细胞突触传导和线粒体功能及抑制三羧酸循环们有关，对神经系统发育发挥保护作用。本研究显示，两组患儿均产生一定不良反应，但组间比较差异无统计学意义，提示两种治疗方法均对患儿机体血液循环产生一定影响，存在危害性，因此在患儿治疗过程中进行全程监护，调节机体状态，联合护理尽可能降低患儿并发症，这与张德双等[19]研究结果一致。

本研究存在一定局限性，时间有限，样本量较少，结果存在局限性，今后应加强与其他单位合作，增加实验内容，为胆红素脑病患儿的临床治疗提供参考依据。综上所述，换血疗法能够通过降低胆红素脑病患儿血清胆红素水平，改善患儿运动能力及神经行为发育能力，值得应用。