罗沙司他联合重组人促红细胞生成素对铁蛋白正常和过载维持性血液透析患者贫血纠正的效果*

吴雪兵，敖华，王晟，李明**

(1.国药葛洲坝中心医院 肾内科，湖北 宜昌 443002；2.国药葛洲坝中心医院 检验科，湖北 宜昌 443002)

随着我国居民人均寿命的不断延长，慢性肾病及其引发的终末期肾病(end stage renal disease,ESRD)患者逐年增加[1]。维持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)是ESRD主要治疗方法，能有效提高患者生存率。临床观察发现，ESRD患者常因肾脏血流量下降、促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)分泌和红细胞生成速率不足，外加患者常合并营养不良和机体微炎症状态，导致肾性贫血的发生[2]。目前临床主要采用补充铁剂和红细胞刺激生成剂(erythrocyte stimulating agent,ESA)等方式来纠正患者贫血状态，但部分患者由于重度或顽固性贫血经常接受静脉铁剂治疗，患者过度补铁甚至出现铁过载。铁过载可严重影响MHD患者生存质量，通过加重患者体内氧化应激水平，损害肾脏、心肌组织及脑组织的结构和功能[3]。重组人促红细胞生成素(recombinant human erythropoietin，rHuEPO)和罗沙司他均为有效纠正MHD贫血的治疗药物[4]，但两者对铁蛋白过载的肾性贫血患者是否有效尚不明确。本次研究通过收集97例MHD患者临床资料，探讨罗沙司他联合rHuEPO治疗铁过载与铁蛋白正常MHD的效果。

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集2019年1月—2021年12月维持性血液透析患者97例，纳入标准：(1)确诊为肾性贫血、参考《肾性贫血诊断与治疗中国专家共识(2018修订版)》[5];(2)于国药葛洲坝中心医院进行规律MHD≥3个月、且干体重超过45 kg;(3)≥18岁;(4)患者知情并签署知情同意书。排除标准：(1)合并恶性肿瘤、胃肠道炎症、妇科疾病、骨髓增生异常、严重营养不良等其他因素引发的贫血;(2)合并存在心梗、冠心病、卒中等心血管疾病;(3)患者存在严重感染;(4)患者治疗依从性差或存在精神障碍;(5)对本研究药物过敏或中途出现其他疾病无法完成治疗者。入选患者按照入院时血清铁蛋白(serumferritin，SF)水平分为SF过载组(SF≥500 ng/L，n=41)和SF正常组(SF<500 ng/L，n=56)。SF过载组：男27例、女14例，平均年龄(50.28±12.34)岁；EPO抵抗(EPO治疗3个月以上，每周剂量超过300 IU/kg，血红蛋白低于100 g/L)17例。SF正常组：男36例、女20例，平均年龄(53.26±13.05)岁；EPO抵抗13例。两组患者性别、年龄、EPO抵抗情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法

所有MHD患者均继续给予降压药、钙剂及磷结合剂等，同时给予罗沙司他联合rHuEPO治疗，静注rHuEPO注射液(德国Roche诊断有限公司，规格4 000 U，国药准字J20090057)，100 U/kg，3次/周，治疗4周；同时口服罗沙司他胶囊[珐博进(中国)医药技术开发有限公司，规格20 mg，国药准字H20180023]，起始根据患者体质量调整，体质量40～60 kg者给予100 mg、体质量>60 kg者给予120 mg，后期根据血红蛋白(hemoglobin，Hb)水平调整剂量，使Hb维持在110～120 g/L，连续治疗4周。

1.3 观察指标

1.3.1临床疗效评估 治疗后4周时评价两组患者的临床疗效，参考标准：显效，Hb增加>20 g/L、血细胞比容(hematocrit，Hct)增加>10%或达到正常范围；有效，Hb增加10～20 g/L、Hct增加5%～10%；无效，Hb、Hct增加未达到上述标准甚至恶化。总有效率=显效率+有效率。

1.3.2贫血相关指标测定 治疗前、治疗4周结束时，清晨抽取患者空腹静脉血6 mL，分成3管各2 mL，取其中1管采用全自动血液细胞分析仪(迈瑞BC-5000型)检测Hb、红细胞计数(red blood cell count，RBC)和Hct，另外2管分别用于铁代谢和炎症因子检测。

1.3.3铁代谢检测 治疗前、治疗后4周时，采用放射免疫法检测两组患者血清SF水平，Ferene法检测总铁结合力(total iron binding force，TIBC)，ELISA法检测铁调素水平，计算转铁蛋白饱和度(transferrin saturation，TSAT)=SI/TIBC。

1.3.4炎症因子检测 治疗前及治疗后4周时，采用ELISA法检测两组患者的血清超敏C反应蛋白(high sensitivity c-reactive protein,hs-CRP)和白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)水平。

1.3.5不良反应情况 记录两组MHD患者治疗过程中出现的胃肠道反应、肝损伤、血压升高、血栓等不良反应情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 临床疗效

两组MHD患者临床疗效比较，SF正常组临床总有效率高于SF过载组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组MHD患者临床疗效比较[n(%)]Tab.1 Clinical efficacy of MHD patients between two groups[n(%)]

2.2 Hb、RBC、Hct

治疗前，SF过载组Hb、RBC、Hct高于SF正常组，差异有统计意义(P<0.05)；治疗后，两组患者Hb、RBC、Hct均较治疗前升高，且SF正常组改善幅度更大，差异有统计意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组MHD患者Hb、RBC及Hct比较Tab.2 Hb,RBC,and Hct of MHD patients

2.3 SF、铁调素、TSAT水平

治疗前，SF过载组SF、铁调素、TTSAT高于SF正常组，差异有统计意义(P<0.05)；治疗后，两组患者SF水平均较治疗前下降，且SF过载组下降更明显，差异有统计意义(P<0.05)；而两组治疗后铁调素、TSAT比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组MHD患者SF、铁调素、TSAT水平比较Tab.3 SF,hepcidin,and TSAT of MHD patients

2.4 炎症因子水平

治疗前，两组患者血清hs-CRP、IL-6水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者hs-CRP、IL-6均较治疗前降低，差异有统计意义(P<0.05)，但组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组MHD患者血清hs-CRP、IL-6水平比较Tab.4 Serum hs-CRP and IL-6 of MHD patients

2.5 不良反应

两组患者治疗期间发生胃肠道反应、肝损伤、血压升高、血栓等不良反应比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 两组MHD患者治疗期间发生不良反应情况比较[n(%)]Tab.5 Adverse reactions of MHD patients during treatment between two groups[n(%)]

3 讨论

临床观察发现，由于铁剂在MHD患者中的普遍使用，特别是部分重度贫血患者大量补铁，患者容易出现铁过载现象[6]。SF过载多表现为如肝脏、心脏、大脑等多个脏器铁沉积过度，可给MHD患者带来较多并发症及危害[7]。相关研究显示，铁过载可通过损伤肝细胞促进其纤维化和炎症的发生，通过损伤内皮细胞引发动脉粥样硬化，通过影响淋巴细胞增殖抑制人体正常免疫功能[8]。本次研究纳入了97例MHD患者，发现SF过载患者有41例，占比42.27%。既往研究多认为SF在MHD中较为罕见，但有学者调查了119例采用ESAs治疗的MHD患者，发现铁过载率超过80%，还有30%患者出现肝脏血色素沉积[9]，提示铁过载已经成为MHD患者治疗过程中不可忽视问题。

目前临床针对合并铁过载的肾性贫血患者治疗方案尚未达成共识。rHuEPO是常用肾性贫血治疗药物，主要通过外源性补充EPO发挥促红细胞生成作用，但长期使用容易诱发心脑血管疾病，这也是引发MHD患者死亡的主要原因之一[10-11]。罗沙司他是一种新型的低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂，能通过抑制HIF降解从而在低氧条件下下调铁调素水平、增加EPO表达、促进铁代谢来改善贫血[12]。相关研究显示，罗沙司他在治疗肾性贫血及改善铁代谢指标方面均具有较好的作用[13]。本次研究采用罗沙司他联合rHuEPO治疗肾性贫血，发现两组患者均取得了良好的临床疗效，其中SF正常组临床总有效率高于SF过载组，提示SF正常肾性贫血患者采用罗沙司他联合rHuEPO治疗获益更多。进一步分析贫血相关指标变化情况发现，治疗前SF过载组Hb、RBC、Hct高于SF正常组，治疗后两组Hb、RBC、Hct均升高，但SF正常组改善幅度更大，提示补铁对SF过载的肾性贫血患者效果不足[14]。有学者认为，SF过载患者往往伴随更为严重的铁代谢紊乱现象，这可能是影响此类患者补铁效果差及获益不足的原因之一[15]。同时铁代谢紊乱会引发红细胞功能障碍，这也是引发贫血的重要因素。本次研究发现，治疗前SF过载患者SF、TSAT、铁调素均高于SF正常患者，提示SF过载患者体内铁代谢明显异常。SF是反映机体铁负荷的常见指标，人体内铁主要以铁蛋白形式储存；TSAT是指血液中蛋白结合铁的比率，提示可利用铁的水平；铁调素主要在铁代谢中起到负性调节作用，能影响贫血和炎症发硬过程[16-17]。当机体铁负载升高时，铁调素表达升高，引发铁吸收和进入血液的铁减少，机体可利用铁下降[18]。而SF过载患者的铁调素水平异常升高提示MHD合并铁过载患者即使体内铁负荷较高，肠道吸收铁依然未被抑制，从而加重铁过载[18]。治疗后两组SF水平均下降，且SF过载组下降更明显，而两组治疗后铁调素、TSAT比较无明显差异，提示罗沙司他联合rHuEPO治疗均能使患者体内铁储备释放而被骨髓利用，但可以推测出不同基线铁代谢水平下患者得到改善程度不同。此外，微炎症状态也是影响MHD患者治疗效果的常见因素，本次研究治疗后两组患者血清hs-CRP、IL-6均降低，但组间比较无明显差异，提示两组患者微炎症状态均明显改善，且改善效果无差异。还有研究发现，MHD合并铁过载患者即使体内铁负荷较高，肠道吸收铁依然未被抑制，从而加重铁过载[19]。而肝脏中铁负载增加时，诱导铁调素表达升高，引发铁吸收和肝细胞内储存铁量的下降，进一步加重机体铁超载。因此临床针对肾性贫血患者需合理补铁，防止出现铁过载[20]。罗沙司他和rHuEPO治疗引发的并发症问题也是受到临床关注，本次研究中两组治疗期间发生胃肠道反应、肝损伤、血压升高、血栓等不良反应概率均较低，且组间比较无明显差异，提示不同铁代谢患者采用此方式治疗均具有较高的安全性。

综上所述，罗沙司他联合rHuEPO治疗均能有效改善SF正常或SF过载患者贫血及铁代谢水平，而SF正常患者可能获益更多。