血清甲胎蛋白、癌胚抗原、糖类抗原19-9水平对Ⅲ期结直肠癌复发或转移的预测价值*

苑琴，强黎明，秦金玉

(四川大学华西广安医院 消化内科，四川 广安 638000)

结直肠癌(carcinoma of colon and rectum，CRC)是消化道恶性肿瘤，表现为便血、腹泻、腹泻及腹痛等症状[1]，CRC在我国的发病率、病死率在全部恶性肿瘤中分别位居第3位和第5位[2]。TNM分期是CRC分期体系，Ⅰ期CRC术后5年生存率在90%以上，Ⅱ期5年生存率为60%～80%，Ⅲ期5年生存率为30%～60%[3]。Ⅲ期CRC患者主要行根治术治疗，但部分患者术后可出现复发或转移，早期发现CRC复发转移、并及时切除病灶对改善患者预后至关重要。目前血清肿瘤标志物在肿瘤诊断中已获得认可，其中的甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)及糖类抗原19-9(Carbohydrate antigen 19-9,CA19-9)均属于CRC诊断和预后判断的参考指标。AFP是肝细胞中糖蛋白一类，可促进肝细胞增殖，能够反映疾病程度和治疗效果标[4]；CEA是消化道恶性肿瘤的肿瘤标志物，具有辅助肿瘤细胞聚集、黏附、侵袭及转移的特性。有研究发现，当血清CEA>15 mg/L时会增加CRC远处转移风险[5]；CA19-9是黏蛋白型的糖类蛋白，能促进肿瘤细胞粘附到血管内皮细胞，常用于CRC诊断[6]。本研究对Ⅲ期CRC患者术后随访1年，分析CRC复发转移与患者病理特征的关系、分析CRC术后复发的危险因素，探讨血清AFP、CEA、CA19-9水平对Ⅲ期CRC患者术后复发或转移的预测价值，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月—2020年1月100例采用根治术治疗的Ⅲ期CRC患者为研究对象，纳入标准：(1)符合文献[7]中CRC的诊断标准(腹痛、便血、腹部包块、肠梗阻，伴或不伴贫血、发热及消瘦、指检可触及肿块，X线显示钡剂充盈缺损、肠腔狭窄及黏膜破坏征象，经肠镜活检及病理学确诊)；(2)年龄25～75岁、术后TNM临床病理分期为Ⅲ期；(3)术前经影像学检查排除肝转移、肺转移及其他远处转移者；(4)患者或家属知情同意。排除标准：(1)合并心、肺、肾等脏器功能不全者(通过脏器功能检查评估)；(2)合并其他恶性肿瘤者；(3)依从性欠佳者。所有患者均采用门诊、电话等方式随访1年并记录复发转移情况，根据有无复发转移分为复发转移组(n=16)和无复发转移组(n=84)。

1.2 观察指标

1.2.1一般资料收集 收集2组患者年龄、性别，肿瘤组织学类型、部位、直径、分化程度、浸润深度、侵犯部位，肠梗阻和穿孔、术后辅助化疗。

1.2.2血清AFP、CEA、CA19-9水平检测 2组患者均于入院后第1 天采集空腹静脉血5 mL，3 000 r/min离心10 min，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定血清AFP、CEA、CA19-9水平。

1.2.3危险因素及预测价值分析 采用logistic分析影响Ⅲ期CRC复发转移的因素，采用ROC曲线下面积(AUC)分析其水平对Ⅲ期CRC术后复发转移的预测价值，采用 pearson分析Ⅲ期CRC术后复发转移患者血清AFP水平与血清CEA、CA19-9水平的相关性。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 一般临床特征及血清AFP、CEA、CA19-9水平

结果显示，复发转移组患者入院第1天的血清AFP、CEA、CA19-9高于未复发转移组，分化程度低于未复发转移组，差异有统计学意义(P<0.05)；2组患者年龄、性别，肿瘤组织学类型、大体类型、部位、直径、浸润深度、脉管侵犯、神经侵犯，肠梗阻、肠穿孔及术后辅助化疗比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组行根治术治疗的Ⅲ期CRC患者一般临床特征及血清AFP、CEA、CA19-9水平Tab.1 General clinical features and AFP,CEA,CA 19-9 levels of patients in both groups received radical surgery for stage Ⅲ CRC

2.2 多因素logistic回归分析

将表1单因素分析中有统计学意义(P<0.05)的影响因素进行赋值，赋值见表2。logistic回归分析显示，分化程度及AFP、CEA、CA19-9水平是Ⅲ期CRC复发转移的独立危险因素(P<0.05)。见表3。

表2 Ⅲ期CRC复发转移的影响因素赋值Tab.2 Value of factors affecting recurrence and metastasis of stage Ⅲ CRC

表3 Ⅲ期CRC复发转移的多因素logistic回归分析Tab.3 Multivariate logistic regression analysis of recurrence and metastasis of stage Ⅲ CRC

2.3 血清AFP、CEA、CA19-9水平预测Ⅲ期CRC复发转移的ROC曲线分析

ROC曲线分析显示，血清AFP、CEA、CA19-9水平联合预测Ⅲ期CRC复发转移的敏感度为96.40%，AUC为0.906，均高于上述指标的单独检测(P<0.05)。见表4和图1。

图1 血清AFP、CEA、CA19-9水平预测Ⅲ期CRC复发转移的ROC曲线Fig.1 ROC curves of serum AFP,CEA,and CA19-9 levels to predict recurrence and metastasis of stage Ⅲ CRC

表4 血清AFP、CEA、CA19- 9水平预测Ⅲ期CRC复发转移的ROC曲线分析Tab.4 ROC curve analysis of serum AFP,CEA,and CA19-9 levels to predict recurrence and metastasis of stage Ⅲ CRC

2.4 血清AFP水平与CEA、CA19-9水平的相关性

pearson分析显示，血清AFP与CEA、CA19-9水平呈正相关(r=0.834、0.868，P<0.001)。见图2。

图2 血清AFP水平与CEA、CA19-9水平的相关性Fig.2 Correlation between serum AFP levels and CEA,CA19-9 levels

3 讨论

手术是目前治疗CRC的重要手段，但术后有30%～50%患者出现复发转移，从而增加患者的病死率[8]。据报道显示，CRC患者5年生存率为56%，而肝转移的CRC患者5年生存率下降为30%[9]。因此早期预测CRC复发转移对降低死亡率至关重要。

肿瘤标志物作为特异性存在，与肿瘤发生、发展密切相关[10]。其是由肿瘤细胞产生或由非肿瘤细胞经肿瘤细胞诱导产生，存在于患者组织、血液及分泌物中，能反映肿瘤发生、发展，并用于检测治疗效果和判断患者预后[11]。AFP、CEA、CA19-9为临床常用的肿瘤标志物，其中AFP是由肝细胞合成的糖蛋白，肝细胞受损时控制AFP合成的基因被激活，在肝细胞内大量合成，可反映肝细胞受损程度，其水平上升提示肿瘤复发，但对于转移性肿瘤，其表达可低于检测阈值，因此需结合其他诊断[12-13]。CEA是可溶性多糖复合蛋白质，可存在于癌肿细胞表面，可促进细胞聚集，与肿瘤细胞黏附、凋亡及免疫密切相关，被认为是消化道肿瘤标志物[14]。有研究显示，CEA可阻止肿瘤细胞凋亡，并抑制细胞分化，保持肿瘤细胞的干性能力[15]。CA19-9是黏液性糖蛋白，在胰腺癌、CRC、胃癌等患者血清中升高，可抑制T细胞增殖，并参与肿瘤的局部浸润和转移[16]。有报道显示，CA19-9能促进肿瘤细胞黏附到血管内皮细胞，还与可诱导血小板聚集[17]。本研究结果显示，复发转移组AFP、CEA、CA19-9高于未复发转移组，与林雪丹等[18]研究一致，分析其原因可能为：术后复发转移患者肿瘤细胞可持续发育，如此机制下促使血清AFP、CEA、CA19-9水平升高。且logistic多因素回归分析显示，血清AFP、CEA、CA19-9水平为Ⅲ期CRC复发转移的独立危险因素，进一步证实了血清AFP、CEA、CA19-9水平预测Ⅲ期CRC复发转移具有一定参考价值，临床应对其水平进行监测，并进行针对性干预，以期降低CRC患者病死率，延长生存期。同时logistic多因素回归分析也显示，分化程度为Ⅲ期CRC复发转移的独立危险因素，与国外[19]报道一致，本研究进一步分析原因可能为：分化程度低的患者恶性程度越高，手术时区域淋巴结已出现转移，因此术后易复发转移[20]。ROC曲线将灵敏度与特异性以图示法结合，可准确反映特异性和敏感性关系。因此本研究进一步分析血清AFP、CEA、CA19-9水平预测Ⅲ期CRC复发转移的效能，ROC曲线分析显示，血清AFP、CEA、CA19-9水平联合预测Ⅲ期CRC复发转移的敏感度为96.40%，AUC为0.906，均高于上述指标的单独检测，说明血清AFP、CEA、CA19-9水平联合检测可预测Ⅲ期CRC复发转移。此外，本研究分析血清AFP水平与CEA、CA19-9水平的关系，pearson分析显示，血清AFP水平与CEA、CA19-9水平呈正相关性，提示血清AFP水平与CEA、CA19-9水平具有相关性，血清CEA、CA19-9水平随AFP升高而升高，由于本研究纳入例数较少，下一步将扩大样本量进一步论证血清AFP水平与CEA、CA19-9水平的关系。

综上所述，血清AFP、CEA、CA19-9水平联合对Ⅲ期CRC复发转移具有预测价值，值得临床推广应用，且血清AFP水平与CEA、CA19-9水平具有相关性，临床监测其水平变化。