药物涂层球囊与药物洗脱支架治疗急性心肌梗死的Meta分析

严斐斐 黄志伟 蔡小桃

现代医疗技术高速发展，针对冠状动脉介入治疗的探索从未停止，从最早的经皮冠状动脉血管成形术(percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA)到金属裸支架(bare-metal stent，BMS)的应用，以及目前的主流药物洗脱支架(drug-eluting stent, DES)的置入共经历了3个重要阶段。尽管DES是目前冠状动脉疾病患者介入治疗的首要选择，但术后支架内再狭窄(in-stent restenosis, ISR)的问题日益突出，且支架置入后作为异物存在需长期口服抗栓药物，故 “介入无置入”成为当下冠状动脉治疗的焦点[1]。药物涂层球囊(drug-coated balloon, DCB)结合了传统的球囊扩张和药物洗脱技术，在球囊外表涂抹以紫杉醇为主的抗增殖药物，以“球囊扩张+药物释放”的方式输送到冠状动脉狭窄处，防止血管内膜过度增生，无金属网异物残留，不改变生理结构[2]。

欧洲地区心胸外科协会(European Association for Cardio-thoracic Surgery, EACTS)和心脏病学会(European Society of Cardiology,ESC)在2018年联合更新了关于心肌血运重建的指南，明确将DCB治疗支架内再狭窄(不论金属裸支架还是药物洗脱支架)作为Ⅰa类推荐[3]。越来越多的学者开始研究DCB在冠状动脉原发病变的应用，目前在小血管和分叉病变中的疗效已有多项临床试验证实[4～6]。而DCB在接受急诊(经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)的急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)患者中的疗效如何，现有的相关研究不多，且结果不一致。故本研究比较DCB和DES在冠状动脉原位病变导致的AMI并接受急诊PCI患者中的疗效，旨在为药物球囊的临床应用提供参考依据。

资料与方法

1.纳入与排除标准：纳入标准:(1)研究对象：年满18岁接受急诊经皮冠状动脉介入术的AMI患者，包括 ST 段抬高型心肌梗死(STsegment elevation myocardial infarction, STEMI)和非ST段抬高型心肌梗死(non STsegment elevation myocardial infarction, NSTEMI)。(2)研究类型：中英文发表的临床研究。(3)干预措施：DCB为观察组，DES为对照组。(4)结局指标：①临床终点：主要不良心血管事件(major adverse cardiac events, MACE)、心源性死亡、再发心肌梗死、靶血管血运重建(target vessel revascularization, TVR)、靶病变血运重建(target lesion revascularization, TLR)；②造影终点：晚期管腔丢失(late luminal loss, LLL)。排除标准：数据不完整(包括基线资料不全)或无法下载全文；没有对照或对照组不是DES；非冠状动脉原位病变引起的AMI；研究类型为系统评价、个案报道、综述或会议摘要。

2.检索策略：使用计算机检索万方、中国知网、PubMed、Cochrane Library等数据库，中文检索词包括“药物涂层球囊”、“药物洗脱球囊”、“药物洗脱支架”、“急性心肌梗死”；英文检索词包括“drug-coated balloon”、“drug-eluting balloon”、“DCB”、“DEB”、“paclitaxel-eluting balloon”、“PEB”、“drug-eluting stent”、“drug-coated stent”、“DES”、“acute myocardial infarction”、“AMI”。检索时间截至2021年12月。

3.文献筛选和数据提取：由两位研究员分别进行相关文献及资料的筛选、提取及核对，若有分歧则同另一名研究员一起讨论。提取内容包括：①纳入研究的基本特点：作者及发表年限、样本量、随访时间、结局指标等；②研究对象的基线资料：年龄、性别、既往史、靶血管特征、胸痛至球囊扩张时间、心肌梗死类型等。

4.纳入文献质量评价：对随机对照试验(randomized controlled trial, RCT) 的研究使用Cochrane手册评价文献质量，包括随机序列的分配方法，分配方法是否隐藏，受试者和试验人员是否施盲，结果数据是否完整及选择性报告，其他偏倚因素等[7]。对纳入的非RCT研究使用纽卡斯尔渥太华(Newcastle-Ottawa Scale, NOS)量表进行质量评价，包括对象选择、可比性和结局(队列研究)或暴露(病例对照研究)，满分为9星，5星以上视为高质量研究[8]。

5.统计学方法：运用Rev-Man 5.4软件分析，二分类变量使用比值比(odds ratio,OR)，连续性变量使用均数差(mean difference,MD)，计算95%置信区间(confidence interval, CI)。用χ2检验来评估各研究间的异质性，以I2判断异质性的大小，若I2<50%，P>0.05，提示各研究间无统计学异质性，使用固定效应模型；若P<0.05，I2>50%，表明各研究间存在明显异质性，选择随机效应模型。通过漏斗图是否直观对称来判断发表偏倚。

结 果

1.文献纳入及质量评价结果：搜索关键词最初纳入136篇文献，阅读标题及摘要将不相关文献108篇删除并排除重复文献13篇，通读全文剔除没有对照或对照组不是DES的研究5项、基线资料不完整及低质量研究3项，经逐步筛选后最终纳入7项研究，其中2项为RCT[9,10]，5项为非RCT研究[11～15]，共计患者905例，其中DCB组418例，DES组487例，纳入研究的基本特征详见表1。采用Cochrane手册和NOS量表对纳入的研究质量进行评价，2项RCT均没有对受试者和试验人员实施盲法，其余6个条目显示低风险。非RCT的NOS评分全在5星以上，提示入组研究总体质量较高。

表1 纳入研究的基本特征

2.MACE：7项研究报道了MACE，DCB组415例，DES组487例[9～15]。各项研究之间不存在异质性(I2=0,P=0.65)，选择固定效应模型进行分析。结果显示DCB与DES两种策略在MACE方面无统计学差异(OR=1.00, 95% CI:0.55～1.82,P=1.00,图1)。

图1 关于MACE的森林图

3.心源性死亡：6项研究报道了心源性死亡，各个研究之间不存在异质性(I2=0,P=0.99)，选择固定效应模型[9～11,13～15]。结果显示两组在心源性死亡方面比较，差异无统计学意义(OR=1.04，95% CI: 0.32～3.34，P=0.95，图2)。

4.再发心肌梗死：5项研究报道了再发心肌梗死，DCB组348例，DES组410例[10,11,13～15]。各项研究之间比较差异无统计学意义(I2=51%,P=0.13)，选择固定效应模型。结果显示DCB与DES两种方案在再发心肌梗死方面比较，差异无统计学意义(OR=1.11，95% CI: 0.38～3.21，P=0.85，图2)。

图2 关于心源性死亡、再发心肌梗死、TVR、TLR的森林图

5.TVR：3项研究报道了心源性死亡，各项研究之间不存在异质性(I2=0,P=0.79)，选择固定效应模型分析[11,13,14]。结果显示两组在心源性死亡方面比较，差异无统计学意义(OR= 4.93，95% CI: 0.83～29.39，P=0.08，图2)。

6.TLR：4项研究报道了TLR，DCB组157例，DES组202例[10～12,15]。各项研究之间不存在异质性(I2=0,P=0.53)，选择固定效应模型合并数据。结果显示DCB与DES在TLR方面比较，差异无统计学意义(OR=0.51，95% CI: 0.19～1.38，P=0.18，图2)。

7.LLL：6项研究[9～13,15]报道了LLL，各项研究之间有显著异质性(I2=79%,P<0.001)，选择随机效应模型合并数据。结果显示DCB在LLL方面优于DES(MD=-0.22,95% CI: -0.32～-0.12,P<0.001,图3)。

图3 关于LLL的森林图

8.发表偏倚：对临床复合终点MACE和造影终点LLL行漏斗图分析，结果各项研究在图中的分布大致对称，提示纳入研究之间无明显发表偏倚(图4、图5)。

图4 MACE的漏斗图

图5 LLL的漏斗图

讨 论

AMI在全球的发生率呈逐年上升趋势，目前的主要治疗手段是直接经皮冠状动脉介入手术，通过置入DES及时开通血管恢复血流灌注。但支架置入后又存在着支架内血栓及血管舒缩功能障碍的问题，故药物涂层球囊成为冠状动脉缺血再灌注治疗的新热点。与传统球囊比较，因其表面分布有药物，可以抗内皮增殖并预防再狭窄；同时DCB不残留金属结构，对血管内皮功能影响较小，缩短了双抗疗程，给后续补救治疗保留了机会，显现不同于DES的亮点[16，17]。对于血栓高负荷和炎症高峰期的AMI患者，DCB体现出潜在的优势。

2012年发表的DEB-AMI是首个关于DCB治疗AMI的RCT研究，该研究纳入了150例STEMI患者，结果发现BMS+DCB组随访期的LLL与术后再狭窄情况比较BMS没有优势[18]。该项研究的延续在原基础上又增加了40例单纯DCB组，并进行了充分的预处理，随访6个月显示DCB组的LLL较DES组多，但相比BMS+DCB、BMS，3种治疗方案的MACE及再狭窄发生率比较，差异无统计学意义[19]。早期的PAPPA研究对100例STEMI患者行DCB治疗并进行观察，其中41例行补救性支架置入，随访12个月后，心源性病死率为2%，TLR发生率为3%[20]。另一项随机对照试验PEBSI研究发现与单纯BMS的策略比较，STEMI患者采用BMS+DCB方案有更少的LLL和MACE发生率，这可能与使用DCB后减少了支架贴壁不良相关[21]。而PEPCAD研究入组了210例无大血栓的NSTEMI患者，对支架(BMS或DES)和DCB两种治疗策略进行比较，随访9个月左右发现DCB不劣于支架治疗，且DCB术后行补救支架置入的占15%[22]。以上研究提示DCB可能成为AMI患者的替代方案。

国外研究发现半数以上的支架内再狭窄以急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome, ACS)发病，在这些ACS患者中以AMI为临床表现的大约占10%[23]。Fang等[24]回顾性比较了DCB和DES治疗支架内再狭窄引起的AMI，研究发现两者在院内和随访1年的主要心脑血管不良事件方面比较，差异无统计学意义。而不是支架内再狭窄引起的AMI，DCB是否也有和DES相当的临床效果，该系统评价结果显示，紫杉醇涂层球囊和药物洗脱支架两种策略，对于接受急诊PCI治疗的AMI患者在MACE、心源性死亡、再发心肌梗死、TVR、TLR方面的差异无统计学意义，但DCB组患者随访期的LLL要优于DES组。值得注意的是，纳入研究的这些心肌梗死患者具有高度选择性，即排除了复杂的严重钙化病变、多支病变、长病变、有潜在巨大斑块的大血管病变，并且成功进行了预处理。

根据国内2016年关于DCB的专家共识，使用药物球囊治疗的条件为：对靶血管进行充分的预扩张后，没有出现限制血流的冠状动脉夹层；血液灌流完全正常；血管内的残余狭窄小于30%。为保证DCB的效果，要根据血管大小选择合适尺寸的药物球囊；球囊扩张的时间应持0.5～1.0min，压力为7～8atm；考虑到血流冲击对药物涂层的影响，DCB宜在进入人体后的2min内达到病变处[25]。因而病变充分预处理是DCB治疗的关键步骤，而使用腔内影像技术明确病变性质，有助于制定预处理策略。EROSION研究表明经光学相干断层成像(optical coherence tomography, OCT)证实为斑块侵蚀导致的ACS患者应避免或延迟支架置入[26]。该项研究的参与者考虑斑块侵蚀占AMI的1/5左右，故术中应用腔内影像学很有必要。

本研究的不足：①缺少多中心的随机对照试验，仅2篇样本量不大的RCT研究，且纳入研究以国内居多；②虽然纳入文献都排除了支架内再狭窄，但引起心梗的靶病变如小血管、分叉、钙化迂曲、肌桥等复杂程度不同，介入操作的差异可能会降低两者的可比性；③在搜索文献过程中可能存在遗漏的问题。综上所述，DCB可能是接受急诊PCI的AMI患者的替代选择，但有必要通过更多有造影和临床结果支持的大型随机临床对照研究来证实，并且需要注意病变的选择及充分的预处理才能保证其安全性及有效性。