毓麟珠加味联合督灸对肾虚血瘀型薄型子宫内膜患者FET周期子宫内膜容受性的影响*

李亚鸽，郑瑞君，王林，张培培

1.河南中医药大学，河南 郑州 450046； 2.河南省中医院/河南中医药大学第二附属医院，河南 郑州 450002

辅助生殖技术(Assisted reproductive technology，ART) 的出现为不孕不育患者带来了希望，但临床中仍有许多疑难问题未得到有效解决，以至于胚胎成功种植率只有30%左右[1]。着床失败归结为两个方面，一方面是母体因素，一方面是胚胎自身因素[2]。对于胚胎移植失败，60%～70%均由母体因素中子宫内膜容受性不良所导致[3-4]。各种原因造成子宫内膜基底层受损，子宫内膜生长受限，接纳胚胎的能力下降。目前，在冻融胚胎移植(frozen embryo transfer，FET)中子宫内膜菲薄，容受性下降是常见问题和疑难问题之一[5]。本研究对于肾虚血瘀型薄型子宫内膜患者在FET前给予中药联合督灸干预治疗，观察发现中药联合督灸能使子宫内膜厚度增加，子宫内膜容受性得到改善，提高周期移植率、妊娠率，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取64例2020年3月至2021年3月就诊于河南省中医院女性生殖门诊拟行FET，并且符合肾虚血瘀型的薄型子宫内膜患者为研究对象，随机将其分为对照组和治疗组各32例。

两组进入FET周期后均给予激素替代疗法；治疗组在进入FET周期前给予中药+督灸干预。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。具体见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准①不孕症：在未采取不孕措施条件下，且女性正常性生活不少于12个月而未孕者，称为不孕症[6]。②薄型子宫内膜：当卵泡发育成熟(直径≥18 mm)时或人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)注射日，子宫内膜厚度<7 mm[7]。

1.2.2 中医诊断标准对于肾虚血瘀型薄型子宫内膜的中医诊断标准，根据《中药新药临床研究指导原则》的辨证标准和《中医妇科学》[8]中的有关月经过少和不孕症的症状描述，制定标准如下：主症(必备)：月经量少或闭经；婚久不孕。次症(至少符合两项次症)：腰膝酸软；头晕耳鸣；神疲乏力；经血色紫暗或有血块；尿频，夜间尤为明显；小便清长。舌脉：舌质淡或有瘀斑，苔白，脉沉细或沉涩。

1.3 病例纳入标准①符合中西医诊断标准；②年龄23～36岁，拟行FET的患者；③既往1次以上(包含1次)因内膜过薄放弃移植周期或者移植后未着床病史者；④无督灸禁忌证者，如糖尿病、高热、背部有皮肤溃烂、对药物过敏等；⑤签署知情同意书。

1.4 病例排除标准①有妇科炎症或其他全身性感染者；②生殖系统有器质性病变和结构异常者；③过敏体质者；④免疫性不孕或染色体异常者；⑤肝肾等重要脏器功能严重异常者和精神异常者。

1.5 治疗方法对照组：进入FET周期后给予常规人工周期方案，激素替代疗法。于月经第3天开始口服戊酸雌二醇片(补佳乐，拜耳医药保健有限公司广州分公司，1 mg×21片，批准文号：国药准字J20130009)。当内膜厚度≥8 mm时，肌肉注射黄体酮注射液行内膜转化，4 d后行胚胎移植，然后继续黄体酮支持。若至月经周期第20天，内膜厚度仍<8 mm，则取消本周期移植。治疗组：在进入FET周期前给予口服中药汤剂+督灸治疗。中药汤剂给予毓麟珠加味：人参(冲服)5 g，紫河车粉(冲服)6 g，白术30 g，炙甘草6 g，熟地黄15 g，茯苓15 g，川芎 15 g，盐菟丝子15 g，当归15 g，鹿角霜20 g，丹参 20 g，川牛膝15 g。所有药物由河南省中医院中药房提供，煎药房代煎，每天1剂，早晚温服，连续服用3个月。

灸粉组成：吴茱萸、桂枝、当归、乳香、没药、干姜、肉桂、小茴香、丁香。每味药按11比例，打粉备用。

于月经干净后开始督灸治疗，经期停止。每周1次，共治疗3个月经周期。下个月进入FET周期，方法如同对照组。督灸治疗方法：治疗部位选取背部正中线的督脉，向外延伸至两侧膀胱经，自上而下从颈部的大椎穴开始，直至腰骶部的长强穴。嘱患者取俯卧位，施灸部位平铺灸粉，再铺盖宽度约 20 cm 的棉布。生姜打成干湿适度的生姜末。将生姜末摆放棉布上里，厚3～5 cm，上面放置艾炷(高 5 cm，宽4 cm)，制作成锥状，然后再置于施术部位上。点燃施灸部位的艾炷，待艾炷燃尽，更换下一壮。共灸3壮。以局部发热、潮红，伴局部微微汗出为佳。

1.6 观察指标采用彩色多普勒超声分别检测两组患者移植周期内膜转换日或者月经周期第22天(放弃本周期移植)子宫内膜厚度、形态(A型：典型三线型，外层和中央为强回声线，外层与子宫腔中线之间为低回声或暗区；B型：均一的中等强度回声，子宫腔强回声，中线断续不清；C型：均质强回声，无子宫中线回声)、子宫内膜血流参数，包括搏动指数(pulsatility index，PI)、阻力指数(resistance index，RI)。比较两组患者以上检测指标以及移植率、妊娠率。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后子宫内膜厚度比较两组治疗后子宫内膜厚度较治疗前增加，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组治疗后子宫内膜厚度优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后子宫内膜厚度比较 (mm)

2.2 两组患者治疗前后子宫内膜形态比较经秩和检验，治疗组治疗后较治疗前子宫内膜类型改善，差异有统计学意义(P<0.05)。对照组治疗前后子宫内膜类型无明显变化，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后治疗组子宫内膜形态优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后子宫内膜形态比较 例(%)

2.3 两组患者治疗前后子宫内膜血流参数比较两组治疗前后子宫内膜血流参数PI、RI值均有显著下降，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组治疗后子宫内膜血流PI低于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)；治疗组治疗后子宫内膜血流RI明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗前后子宫内膜血流参数比较

2.4 两组患者冻融胚胎周期移植率比较治疗组移植率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 两组患者冻融胚胎周期移植率比较 例(%)

2.5 两组患者妊娠率比较治疗组妊娠率明显优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表6。

表6 两组患者妊娠率比较 例(%)

3 讨论

当子宫内膜厚度<7 mm时被称为薄型子宫内膜[9]。多项研究表明，在FET应用中子宫内膜过薄患者妊娠率低于子宫内膜厚度正常者，证实了子宫内膜厚度与辅助生殖技术的妊娠结局有一定的相关性[10]。对于薄型子宫内膜的病因病机，有以下几个方面：①多次的各种宫腔操作、子宫内膜炎、子宫内膜结核引起的炎症因子侵入，均能伤及内膜基底层，引起子宫内膜上皮细胞和腺体减少以及纤维活性增加。上皮细胞再生障碍，子宫内膜对雌激素的反应性降低。炎症因子导致的纤维组织增生和粘连，使子宫内膜血管阻力增加，血流灌注减少，子宫内膜生长障碍[11-12]。②避孕药的长期使用，导致子宫内膜对雌激素的反应低下，雌激素受体与雌激素结合率下降。另外，促排卵药的使用，克罗米芬能抑制子宫内膜血管生成，子宫血流灌注减少。这些药物因素均能导致子宫内膜生长受到抑制[13]。③某些患者出现内膜过薄，并无明确原因。有学者认为，该类患者可能与血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表达降低，影响子宫内膜血管生成以及发育有关[14-15]。子宫内膜容受性是对胚胎的接纳能力，在胚胎的着床过程中起着关键作用[16]。内膜厚度是子宫内膜容受性的重要评估指标[17]。除此之外，内膜形态、子宫内膜血流动力学参数(RI、PI)也是子宫内膜容受性的重要评估指标[18]。2019年陈慧佳等[19]临床观察发现，在冻融胚胎移植周期中，A型子宫内膜与B、C型子宫内膜相比，妊娠率明显较高，差异有统计学意义(P<0.05)。妊娠组子宫内膜血流参数(PI、RI)均明显低于未妊娠组，差异有统计学意义(P<0.05)。

薄型子宫内膜传统医学书籍中并无该病名，现代医家根据临床症状将该病归属于“月经过少、闭经、不孕”范畴。《素问·上古天真论》云：“女子七岁，肾气盛……故有子。”《傅青主女科·女科》曰：“精满则子宫易于摄精……皆有子之道也。”《素问·奇病论》谓：“胞络者，系于肾。”肾为先天之本，藏精，主生殖。肾精肾气充盛，产生天癸，胞宫胞脉气血满溢，月事来潮。孕育之时，气血下聚胞宫以养胎元。肾虚日久，精血乏源，精不化气，血行不畅，气血停滞，瘀血形成，精血无法滋养胞宫，子宫内膜菲薄。大部分现代医家认为子宫内膜菲薄病机皆为肾虚为本，兼有血瘀，虚实夹杂。

韩冰教授认为肾虚是子宫内膜菲薄的根本病因，血瘀既为病理产物又是致病因素，在治疗过程中，以疗虚补肾为主，活血祛瘀贯穿始终，故创制补肾调冲方，临床效果显著[20]。贾静等[21]从络病学说的角度探讨了该病的病机，认为是胞络虚实夹杂，并提出扶正通络、祛邪通络为治疗原则。扶正即为补肾之精，祛邪即为活血化瘀，创立补肾活血通络法治疗子宫内膜菲薄。

毓麟珠最早见于《景岳全书》，具有温补肝肾，健脾益气，调理冲任之效，在治疗不孕不育方面应用广泛[22]。原方基础上加入紫河车粉、鸡血藤、丹参、川牛膝增加补肾填精，活血化瘀之效。方中鹿角霜、紫河车粉温肾助阳，填精补虚，鹿角霜、紫河车粉均为血肉有情之品，大补元阴元阳，二者为君药；菟丝子温补肝肾，调理冲任，协君药补肝肾之精；该方中含有四君子汤，健脾益气，大补后天之精，以充养先天之精；当归、熟地黄、川芎、丹参，养血活血，凉血祛瘀；川牛膝补肝肾之精，又能通利血脉。全方以补肾为主的同时，又注重调理后天脾胃，为充养先天之精提供源源不断的物质基础。全方补而不滞，温而不燥。有动物实验表明，补肾活血中药具有双向调节作用，菟丝子、丹参在体内雌激素水平低时，与雌激素受体(estrogen receptor，ER)相结合，发挥雌激素作用。相反，雌激素水平高时，表现为雌激素拮抗作用[23]。多项研究发现，补肾活血类中药能增加胚胎着床时期胞饮突数量，并能提高子宫内膜雌激素受体、孕激素受体(progesteronereceptor，PR)含量，上调子宫内膜容受性标志物ER、PR、整合素β3、白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor，LIF)、溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid，LPA)受体等多种分子的表达，增加雌孕激素受体亲和力，从而提高子宫内膜容受性，促进胚胎着床[24]。临床研究结果显示，补肾活血通络中药能显著增加子宫内膜厚度、改善子宫内膜形态、降低子宫动脉血流参数，且效果优于雌激素治疗，差异有统计学意义(P<0.05)[25]。与本研究的结果一致。

督灸又称为“长蛇灸”“铺灸”“火龙灸”[26]。督脉为阳脉之海，统摄一身之阳气。膀胱经属太阳经，有“乃阳之最大者也”之称[27]。艾灸产生穿透力极强的红外线特殊热信号，人体穴位对热信号敏感而传递，振奋机体阳气，调节五脏六腑。艾灸的温通加之生姜的挥发油(如姜醇、姜烯)对皮肤的刺激，双重作用下扩张血管、改善血液循环、加快新陈代谢，同时激活人体各组织免疫细胞，增强细胞免疫修复功能[28-29]。灸粉由辛温药物组成，增强灸法激发一身之阳气的作用，扶正祛邪。杨建梅等[30]研究发现督灸疗法能增加子宫内膜厚度、提高临床妊娠率。

综上所述，毓麟珠联合督灸能改善薄型子宫内膜患者子宫内膜厚度和形态，增加子宫内膜血流灌注，提高子宫内膜容受性。