CYFRA21-1及CA125指标在肺癌患者卡铂联合培美曲塞治疗前后的变化分析

杨懿瑾 陈 彬 崔洪全 王 逸 张 甲*

（上海交通大学医学院苏州九龙医院，江苏 苏州 215005）

肺癌全称为原发性支气管肺癌，是起源于支气管黏膜或腺体中的一类典型的肺部原发病变恶性肿瘤。按照细胞病变程度可分成小细胞癌和非小细胞癌。肺癌患者的临床表现与肿瘤的大小、类型、发展阶段、所在部位、有无转移和并发症等有关。5%～15%的患者发现肺癌时无症状，当病情发展到一定程度才出现症状。目前多数肺癌患者在就诊时已有症状。有症状者主要表现为痰中带血、刺激性干咳、喘鸣、胸痛等[1]。肺癌的相关病因如下。第一，吸烟。吸烟是导致肺癌最普遍的因素，85%肺癌患者都有抽烟史，其中抽烟和已戒烟者（界定为确诊前戒烟最少1个月以上）[2]。第二，职业致癌因子。一些患者在工作中接触了许多致癌化学物质。已被证实的致癌物质有石棉、锑、双氯甲基乙醇、铬、芥子气、镍、多环芳香烃类以及铀、镭等放射性物质衰变时产生的氡和氡气，微波辐射等。第三，空气污染[3]。①室外大环境污染：城市中的工业废气、汽车尾气等都有致癌物质，如苯并芘、氧化亚砷、放射性物质、镍、铬化合物、二氧化硫（SO2）、一氧化氮（NO）以及不燃的脂肪族碳氢化合物等。②室内小环境污染：燃料在燃烧过程中都会因生成的部分物质而有致癌作用。室内的烟灰及其他不完全燃烧物是阻塞性肺癌的风险因子，尤其对女性腺癌的影响很大。烹饪用油受热后排放出来的油烟也是不能忽略的致癌因子。③电离辐射：肺对放射线较为敏感，大剂量电离辐射可增加肺癌患病风险[4]。且一些患者还可能出现以下并发症。a.呼吸道并发症：包含痰液潴留、肺不张、肺部炎症、换气功能不全等；治疗后血胸、脓胸和小支气管胸膜瘘[5]。其病死率一般较低，但术后血胸通常属于后果严重的手术并发症，对于此类患者应急诊抢救，必要时还需进行重新剖胸止血。b.心血管系统并发症：年老体弱、受术前纵膈腔和肺门的牵掣刺激、低钾、重度缺氧和大出血也往往是其诱发原因。典型的心血管系统并发症还有术后低血压、重度心律失常、心包压塞、重度心力衰竭等[6]。因此，对肺癌患者采取有效治疗方式十分重要[7]。化疗是通过口服、注射化学药物杀死癌细胞或阻止其生长[8]，用于肺癌晚期或复发患者的治疗，还可用于术后患者的辅助化疗、术前新辅助化疗及联合放疗的综合治疗等[9]。基于此，本文研究了对肺癌患者采用卡铂联合培美曲塞治疗前后CYFRA21-1及CA125指标的变化，具体如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院于2016年10月至2022年10月收治的60例肺癌患者为研究对象，将其按照随机分组法分为对照组[30例，男17例，女13例，年龄28～65岁，平均年龄（54.67±3.26）岁；Ⅲa期12例，Ⅲb期10例，Ⅳ期8例]与观察组[30例，男16例，女14例，年龄27～63岁，平均年龄（54.39±3.53）岁；Ⅲa期11例，Ⅲb期9例，Ⅳ期10例]。

纳入标准：两组患者均知晓本次研究内容，且均已签署知情同意书；均处于肺癌晚期；预估生存期＞3个月。排除标准：对研究所用药物不耐受者；依从性较低，不配合研究者；合并严重心、肝、肾功能障碍者；存在凝血功能障碍者；处于孕期或哺乳期者；存在一线化疗失败者；存在精神障碍者。两组患者一般资料无统计学意义（P＞0.05）。

患者的临床资料完整，在知情同意书上签字，所有调查对象的临床资料递交伦理委员会审核并获得批准。

1.2 方法

1.2.1 对照组 对照组采用卡铂和紫杉醇治疗，紫杉醇注射液（扬子江药业集团公司，国药准字H20053001）80 mg/m2，静脉点滴3 h，d1、8、15。卡铂（齐鲁制药有限公司，国药准字H2000180）的AUC为5，d2，每4周重复。应用地塞米松（天津金耀集团湖北天药药业股份有公司，国药准字H42020019）8 mg治疗并连用3 d，紫杉醇治疗用药前30 min静脉滴注西咪替丁（国药集团公司容生制药有限公司，国药准字H20058427）和肌内注射异丙嗪（遂成药业股份有限公司，国药准字H41021181）。

1.2.2 观察组 观察组采用卡铂结合培美曲塞治疗，静脉点滴培美曲塞（齐鲁制药有限公司，国药准字H20060671）500 mg/m2，d1，或静脉滴注卡铂，d1，每4周反复。应用叶酸和维生素B12预处理，在服药当天或前后1 d内给与地塞米松治疗。两组患者均化疗后4个周期内或至出现病情发展，并密切观察化疗期间患者有无出现异常反应。

1.3 观察指标

1.3.1 免疫功能指标 对两组免疫功能指标进行对比，具体指标包括CD4+、CD8+、IgA、IgG、IgM。

1.3.2 症状评分 对两组症状评分进行对比，具体症状包括疼痛、乏力、呼吸困难，每项评分均为10分，分数越低，表示患者症状越轻。

1.3.3 治疗前后CEA、CYFRA21-1、CA125指标 在两组患者治疗前、后取患者晨起空腹静脉血5 mL，经离心机离心后取上清液，封存待检。主要仪器设备为Roche Elecsys 010电化学传感器及发光免疫学分析仪，主要检验方式为化学发光免疫学分析法。对两组患者血清癌胚抗原（CEA）、细胞角蛋白19的可溶性片段（CYFRA21-1）、糖类抗原125（CA125）指标进行对比。

1.3.4 治疗效果 对两组临床治疗效果进行对比，根据WHO实体瘤疗效评定标准，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD）。有效率=（CR例数+PR例数+SD例数）/总例数×100%。

1.3.5 生活质量评分 使用WHOQOL-BREF量表（生活质量表）对两组生活质量进行评估，主要包括生理功能、心理功能、社会功能、环境功能，各项总分均为100分，评分越高，表示生存质量越好。

1.3.6 不良反应发生率 对两组不良反应发生率进行对比，包括腹泻、恶心呕吐、骨髓抑制、脱发、皮疹、肝肾功能损伤。

2 结果

2.1 两组免疫功能指标对比 观察组免疫功能指标明显优于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组免疫功能指标对比（）

2.2 两组症状评分对比 观察组症状评分均低于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组症状评分对比（分，）

2.3 两组治疗前后CEA、CYFRA21-1、CA125指标对比 观察组治疗前CEA、CYFRA21-1、CA125指标与对照组差异无统计学意义（P＜0.05）。但治疗后观察组CEA、CYFRA21-1、CA125指标均优于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后CEA、CYFRA21-1、CA125指标对比（）

2.4 两组治疗效果对比 观察组的治疗效果优于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组治疗效果对比[n（%）]

2.5 两组生活质量评分对比 观察组的生活质量评分明显高于对照组（P＜0.05）。见表5。

表5 两组生活质量评分对比（分，）

2.6 两组不良反应发生率对比 观察组不良反应发生率明显低于对照组（P＜0.05）。见表6。

表6 两组不良反应发生率对比[n（%）]

3 讨论

世界范围内肺癌的病死率一直很高，我国2016年统计数据显示，肺癌分别为男性和女性人群恶性肿瘤发病率的第一和第二位。其中，肺鳞癌占肺癌的30%～40%；腺癌占肺癌的40%～55%[10]。全球肺癌的病死率极高，2018年全球统计资料表明，男性肺癌病死率占据恶性肿瘤的第1位，在妇女群体中，肺癌的病死率仅次于乳腺癌，排名第二[11]。我国2016年统计资料表明，肺癌的病死率在男子与女性人群恶性肿瘤中均居首位[12]。因此，需对肺癌患者采取有效治疗方案。

CYFRA1-1为细胞角蛋白19的可溶性片断，通常被认为是一个可以用来检测肺癌的肿瘤标志物，尤其对于非小细胞肺癌的检测有着重要性[13]。如果患者肺内有很清晰的环形阴影，以及新鲜血清CYFRA1-1浓度＞30 ng/mL，其患原发性支气管肺癌的可能性很大。各类非小细胞肺癌阳性发生率在70%～85%[14]。血清CYFRA1-1水平与癌症的临床分期呈正相关，也可作为术前和化疗后追踪肺癌早期复发的有效方法。血清CYFRA21-1浓度高提示疾病进展和预后不良。治疗成功的标准是血清CYFRA1-1水平快速降低，否则该疾病尚未完全消除。而血清中CYFRA1-1水平下降后又升高，即说明疾病复发[15]。不过，CYFRA1-1阴性也无法完全消除出现肺癌的危险性。CYFRA1-1对各类肺癌治疗的影响分别是鳞癌＞腺癌＞大细胞癌＞小细胞癌。糖类抗原125（CA125）是一种含有5 797个碱基对的跨膜糖蛋白，由胎儿羊膜、腔上皮以及在腔上皮（胸膜、心包膜和腹膜的间皮细胞）和苗勒氏管（输卵管、子宫内膜和宫颈内膜）的成年组织中表达，当这些部位发生恶变或受到炎性刺激时，CA125的浓度会显著提高[16]。上皮性卵巢癌患者的CA125水平会明显升高，但同时CA125也会提示其他恶性肿瘤，如子宫内膜癌、输卵管癌、子宫颈癌、乳腺癌、淋巴癌、间皮细胞癌、肺癌、胃癌、肝癌等。正常情况下CA125＜35 U/mL[17]。因此，在肺癌患者治疗前后对其CYFRA21-1、CA125指标进行检测，可评估其治疗效果。本研究中患者采用卡铂联合培美曲塞治疗。其中，卡铂为第2代铂属抑制瘤药物，是细胞循环的非特殊抑制瘤药物。其主要是通过在靶细胞DNA中形成的链内或链间交联聚合物损伤DNA而控制癌细胞的生长发育[18]。卡铂在人体残留时间较顺铂短，对肾功能毒害、神经毒害、耳和胃肠道损害都较顺铂小，但对人体有骨髓抑制作用。卡铂与顺铂呈不完整交叉耐药性，对既往用过顺铂的失效者，用卡铂也能获得一定效果。目前卡铂主要用于小细胞肺癌、卵巢癌、睾丸肿瘤、头颈部鳞癌等的治疗。小细胞肺癌单用本品缓解率为60%；与Vp-16、IFO合用治疗的总缓解率为78%；卵巢上皮癌、头颈部鳞癌单用缓解率分别为65%、29%[19]。培美曲塞是一类在分子结构上具有核心的吡咯嘧啶基的抗叶酸药物，透过扰乱细菌内叶酸依赖性的常规新陈代谢途径，从而阻止细菌繁殖，进而控制癌细胞的生长发育。体外研究结果表明，培美曲塞可以控制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转化酶的活力，而上述酶都是生命制备叶酸所需要的蛋白质，可以参加胸腺嘧啶核苷酸和黄嘌呤核苷酸的生命再合成进程[20]。培美曲塞透过携带叶酸的受体和细胞膜上的叶酸受体运输体系而进入细胞内。但如果培美曲塞进入细胞内，它将在叶酰多谷氨酸合成化酶的影响下，转变为多谷氨酸的形态。多谷氨酸存留在正常细胞中成为胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转化酶的控制剂。多谷氨酸化在肿瘤细胞中出现了时间-浓度的变化，但在正常细胞中含量相对较少。多谷氨酸化代谢物在肿瘤细胞中的半衰期延长，因此也就延长了该药在肿瘤细胞中的作用时间[21]。在以前的研究病例中，药效学研究所用的指数为绝对值中性粒细胞数，而此时人们所接触的主要是单药培美曲塞，且尚未进行过叶酸和维生素B12的补充处理。通过观察绝对值中性粒细胞最小值，来确定了血液学中毒发生的严格程度，结果发现了它和培美曲塞的全身给药用量成负相关关系。研究中也表明，倘若患者基线检测时胱硫醚或高半胱氨酸的含量较高，则其绝对中性粒细胞数减少的情况会更为严重。而叶酸和维生素B12则能够减少胱硫醚或高半胱氨酸这二类底物的含量。经培美曲塞多周期治疗，并未见对中性粒细胞的累计危害作用[22]。卡铂与培美曲塞常用于肺癌患者化疗，而患者采用此治疗方案后CYFRA21-1、CA125指标伴随疗效的提升而降低。在本研究中，通过对肺癌患者采用卡铂联合培美曲塞治疗，观察组免疫功能指标，症状评分，CEA、CYFRA21-1、CA125指标，治疗效果，生活质量评分、不良反应发生率均优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。说明其能有效改善患者免疫功能，缓解其相关症状，调节其肿瘤标志物水平，提升其治疗效果，提高其生活质量，减少不良反应的出现。

综上所述，对肺癌患者采用卡铂联合培美曲塞治疗，其CEA、CYFRA21-1、CA125水平会随着治疗效果的提升而降低，且能提升患者免疫功能，减少不良反应的出现。