补肾活血方联合序贯法在中重度宫腔粘连治疗中的疗效*

许婷，张丽华，陈晓勇，江如

1 江西省妇幼保健院 江西南昌 330000

2 南昌大学第一附属医院 江西南昌 330000

宫腔粘连（intrauterine adhesions，IUA）是指子宫基底层内膜受到损伤，导致子宫内膜纤维化，引起子宫宫腔及宫颈管壁不同程度的粘连[1-2]。临床症状主要表现有月经异常、继发性闭经、不孕及习惯性流产等生育功能障碍，其中部分患者可有慢性盆腔疼痛。

宫腔镜下宫腔粘连分离术（transcervical resection of adhesions，TCRA）是目前临产上治疗IUA的主要术式，可以直观地松解粘连，恢复宫腔正常形态及容积[3]。然而术后的复发率高，尤其是中重度IUA[4]，影响育龄期女性生育功能及生殖健康，因此探索安全有效的TCRA术后治疗策略迫在眉睫。在临床上，术后常使用雌孕激素序贯修复内膜或屏障隔离粘连[5-6]。而多数现代中医认为IUA的核心病机在于肾虚血瘀，人流等宫内操作易导致冲任、胞宫胞脉损伤，脉络不通，淤血内停；而胞宫胞脉系于肾，故肾必受其害[7-9]。故以补肾活血方联合序贯疗法，将中西医相结合，相辅相成，扬已之长，从而达到更有效治疗。因此本研究探讨补肾活血方联合序贯疗法治疗IUA患者行TCRA后的临床疗效及安全性，改善患者症状、提高患者生育功能，为更多患者带来福音。

资料与方法

选择2019年1月—2020年12月在医院行TCRA的126例中重度IUA患者，8例失访。采用随机对照进行前瞻性研究，根据术后用药随机分为实验组（补肾活血方联合序贯法）和对照组（序贯法），实验组61例，对照组57例。本研究通过医院医学伦理委员会批准。

1 入组标准

1.1 纳入标准 ①既往无TCRA史，同意行TCRA治疗，初次宫腔镜评分为中重度粘连（AFS评分≥5分），并符合中医的肾虚血瘀患者；②年龄20～39岁，体重指数18.5≤BMI<24，无排卵障碍；③同意并签署知情同意书，依从性好并定期随访；④无先天性子宫畸形及继发性生殖器结核，妇科内分泌检查、AMH及甲状腺功能无异常，3个月内未接受任何激素治疗；⑤无其他系统及功能障碍疾病患者，如心脑血管疾病、肝肾功能异常、血液系统及乳腺等疾病。

1.2 诊断标准 IUA分级采用美国生育协会（American Fertility Society，AFS）标准[10]：中度粘连，AFS 为5～8分；重度粘连，AFS为9～12分。肾虚血瘀患者参照《中药新药临床研究指导原则》[11]制定。主症有月经量少，经后期质稠、色紫黯，夹杂血块，或停闭不行；伴随症状有小腹胀痛（无，0分；轻微，1分；明显，2分；难忍影响正常生活和工作，3分），腰膝酸软（无，0分；偶有，1分；劳累后或晨轻暮重，2分；经常，3分），头晕耳鸣（无，0分；偶有，1分；时有，休息后能缓解，2分；经常，3分），足跟痛（无，0分；偶有，1分；经常，2分；持续不缓解，3分），畏寒肢冷（无，0分；手足，1分；四肢，2分；全身，3分），或夜尿多（无，0分；偶有，1分；经常，2分；持续不缓解，3分；）。舌脉：舌红或黯淡，或伴瘀点、瘀斑，脉沉弦或沉涩。满足主症1项、2项或2项以上伴随症状者，结合舌脉，即可诊断本病。

2 治疗方法

患者末次月经后无性生活史，均行TCRA后予两组药物治疗3个月经周期，然后进行宫腔镜二探。

2.1 对照组 于术后第2天口服戊酸雌二醇，2mg，2次/d，根据患者末次月经进行计算，最后10天同时口服地屈孕酮片，10mg，2次/d，连续服用21d后停药。若出现撤药性出血，则于月经来潮第5天开始服用下一周期。若无出血则于停药7d后开始口服下一周期药物。

2.2 实验组 在采用与对照组相同的序贯法同时，术后第2天予补肾活血方（熟菟丝子20g，党参20g，杜仲 10g，巴戟天 10g，桂枝 10g，茯苓 10g，川芎 10g，当归 10g，牛膝 10g，鳖甲 10g，香附 10g，丹参 10g，鸡内金10g，甘草6g），经期不间断服用，2次/d，水煎温服。2组均行3个月经周期治疗。

3 观察指标

3.1 2组患者用药前后宫腔粘连情况均于月经干净后禁性生活3～5 d进行宫腔镜检查，采用AFS法对治疗前后进行评分。

3.2 2组患者用药前后子宫内膜厚度、宫腔容积和子宫内膜血流参数用药前1个周期和停药后第1周期的排卵日行经阴道彩色多普勒超声检查，以超声显示成熟卵泡消失为排卵日。评估排卵日的子宫内膜厚度、宫腔容积、阻力指数（RI）、搏动指数（PI）、血流指数（FI）、血管化指数（VI）以及血管化血流指数（VFI）。

3.3 2组患者用药前后月经量情况参照WHO月经失血图（PBAC）法[12]根据每张卫生巾的血染面积及血块进行量化评分。血染面积评估：轻度（1分）：血染面积<整张卫生巾的1/3；中度（5分）：血染面积占整张卫生巾的1/3～3/5；重度（20分）：血染面积基本整张卫生巾。血块大小评估：<硬币者为小血块，记1分；>1元硬币者为大血块，记5分。

3.4 2组患者用药前后中医伴随症候及总体疗效采用“中医症象量化标准”于3个月经周期结束后3～7天进行记录并评分。中医证候疗效判定标准：疗效指数（n）=（治疗前总积分-治疗后总积分）/治疗前总积分×100%。痊愈：临床基本消失，疗效指数n≥90%；显效：临床症状明显好转，疗效指数70%≤n<90%；有效：临床症状轻微好转，疗效指数30%≤n<70%；无效：临床症状无变化，疗效指数n<30%。

3.5 2组患者用药后随访1年的临床妊娠率及流产率。

3.6 药物安全性评估3个月经周期治疗后肝肾功能指标（谷丙转氨酶、谷草转氨酶、直接胆红素、间接胆红素、肌酐和尿素氮）及其他不良反应。

4 统计学方法

所有数据采用SPSS26.0统计软件进行分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，采用两独立样本t检验。计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 患者一般资料比较

随访1年过程中，有8人因个人原因拒绝进一步随访进行临床研究。2组患者在年龄、IUA程度、BMI和病程时间差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1 一般临床资料的比较

2 观察指标的比较

比较2组用药前后IUA评分、子宫内膜厚度、宫腔容积、月经量恢复情况和1年内的临床妊娠率及流产率。

与用药前相比，两组用药后均能降低宫腔粘连程度、增加子宫内膜厚度、宫腔容积和月经量，差异具有统计学意义（P<0.05），且实验组在降低术后3月宫腔粘连评分（t=-2.40，P=0.02）、增加子宫内膜厚度（t=6.89，P=0.00）、宫腔容积（t=6.89，P=0.00）、改善月经量（t=9.15，P=0.00）和提高临床妊娠率（χ2=5.04，P=0.02）方面均优于对照组，差异均有统计学差异（P<0.05），但在降低流产率（χ2=0.00，P=0.97）方面差异无统计学意义。见表2。

表2 2组患者用药前后主要临床疗效指标比较（±s）

表2 2组患者用药前后主要临床疗效指标比较（±s）

注：*表示与用药前相比，差异具有统计学意义。

组别 例数 IUA评分/分 子宫内膜厚度/mm 宫腔容积/mL 月经量评分/分 临床妊娠率/例（%） 流产率/%治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗后 治疗后实验组 61 7.90±2.16 3.84±1.28* 5.97±0.939.16±0.73* 32.25±0.91 41.30±2.28* 13.51±5.13 43.15±10.90* 44.26 7.41对照组 57 7.89±2.33 4.44±1.45* 6.07±0.988.25±0.71* 32.30±0.94 38.65±1.88* 14.44±4.81 26.48±5.04* 24.56 7.14 t/χ2 0.02 -2.40 -0.58 6.89 -0.31 6.89 -1.01 9.15 5.04 0.00 P 0.99 0.02 0.56 0.00 0.76 0.00 0.31 0.00 0.02 0.97

3 2组患者用药前后子宫内膜血流参数比较

与用药前相比，两组用药后降低RI和PI值，升高 VI、FI和 VFI值，差异具有统计学意义（P<0.05）。且实验组在降低 RI（t=-3.66，P=0.00）和 PI值（t=-5.80，P=0.00）和升高VI（t=8.40，P=0.00）、FI（t=5.44，P=0.00）和 VFI值（t=2.24，P=0.02）方面优于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 2组患者用药前后子宫内膜血流参数比较（±s）

表3 2组患者用药前后子宫内膜血流参数比较（±s）

注：*表示与用药前相比，差异具有统计学意义。

组别 例数 RI PI VI FI VFI治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后实验组 61 1.10±0.130.79±0.13* 1.24±0.060.93±0.14* 2.16±0.203.45±0.19*19.86±1.0424.13±1.32* 0.47±0.07 0.92±0.10*对照组 57 1.07±0.130.88±0.14* 1.23±0.051.05±0.08* 2.19±0.213.20±0.13*19.93±0.9622.82±1.30* 0.48±0.07 0.88±0.08*t/χ2 1.10 -3.66 0.88 -5.80 -0.69 8.40 -0.38 5.44 -0.68 2.24 P 0.28 0.00 0.34 0.00 0.49 0.00 0.71 0.00 0.50 0.02

4 2组患者用药前后中医伴随症候疗效

与对照组比较，实验组在中医伴随症候中，小腹胀痛（t=-2.43，P=0.02）、腰膝酸软（t=-2.35，P=0.02）、头 晕 耳 鸣（t=-2.04，P=0.04）、足 跟 痛（t=-2.24，P=0.03）、畏寒肢冷（t=-2.01，P=0.04）及夜尿多（t=-2.17，P=0.03）均有显著改善，在中医伴随症候总疗效（t=4.73，P=0.03）方面差异有统计学意义。见图1和表4。

图1 2组患者用药前后中医伴随症候疗效

表4 2组患者用药后中医伴随症候总疗效

5 2组患者用药后肝肾功能指标及其他不良反应

对照组和实验组在用药治疗3个周期后检测的谷丙转氨酶、谷草转氨酶、直接胆红素、间接胆红素、肌酐和尿素氮方面差异均无统计学意义（P>0.05），均在正常范围见图2。对照组中3例患者出现乳房胀痛，2例出现阴道反复出血，2例出现胃肠道反应；观察组患者分别各有3例，两组差异无统计学意义（P>0.05），均经对症处理后消失，继续治疗。

图2 2组患者用药后肝肾功能指标

讨 论

正常子宫内膜受损后，基底层内膜细胞可以通过再生完全修复，但当基底层受到不可逆的损伤时，部分内膜缺血、对雌激素不应答，腺体和子宫内膜细胞修复障碍，大量成纤维细胞聚集，导致纤维结缔组织增生，从而形成瘢痕，导致IUA的发生[11-12]。在临床中IUA的发生常见于宫腔内操作、妇科感染及放射性照射等[13]。研究表明，90%以上的IUA发病与宫腔内操作及感染密切相关，宫腔操作次数越多，宫内感染的风险越大，IUA的发病率越高[14-15]。近年来随着三胎政策的开放和宫腔镜的技术的发展和推广，IUA的检出率也逐渐增加。对于IUA，目前研究的侧重点在于恢复宫腔结构和容积、预防再次粘连、促进内膜再生和缓解患者临床症状，以提高育龄妇女生殖功能[7-16]。目前TCRA已是治疗IUA的金标准，可以去除粘连带，恢复宫腔正常形态，但术后复发率高，尤其是中重度IUA。据报道，轻中度IUA术后再粘连率为3.1%～23.5%，而重度IUA术后高达20%～62.5%[4]。因此，术后采用预防措施促进子宫内膜细胞再生、减少成纤维细胞增生、增加新生血管形成来减少TCRA术后再粘连非常重要。

雌孕激素序贯疗法可促进子宫内膜修复，在临床上已常用于IUA术后患者，并得到一定临床疗效，但对重度IUA有效率低于50%[17]。而多数现代中医认为IUA的核心病机在于肾虚血瘀，为本虚标实之证。根据IUA的临床表现，中医将其归为“月经过少”、“闭经”和“不孕症”等病证范畴，另外此类患者还可伴随有小腹胀痛、腰膝酸软、头晕耳鸣、足跟痛、畏寒肢冷或夜尿多等症状。肾为先天之本，主生殖，月经的产生与肾气、天癸、冲任、胞宫有着密切的关系。在宫腔手术操作中金刃器械直接损伤胞宫胞脉，子宫内膜受损，又因肾主系胞，冲任二脉皆起于胞中，引起肾-天癸-冲任-胞宫轴功能失调，胞宫瘀血邪气留滞，阻滞冲任气机，血运受阻，经行不畅，日久致胞脉闭塞，粘连形成，最终导致月经过少甚则闭经。

补肾活血方具有活血化瘀、补肾填精以生新之功效。方中菟丝子、杜仲、巴戟天和牛膝温补肾阳、补肾填精，以助精血互化。党参、桂枝、茯苓、川芎和当归共奏活血行气，川芎、牛膝、香附和丹参散瘀止痛、活血通经，鳖甲散结化瘀，填精益髓，全方和鸡内金调畅中焦，并增诸药补肾活血化瘀之力。甘草清热解毒健胃，调和诸药，缓和药性。全方共奏补肾活血、散瘀解毒之功。有研究显示补肾活血方可降低中重度TCRA术后患者的纤维化相关因子TGF-β1、CTGF、PDGF、IGF-1和TIMP-1的表达，提高MMP-9的表达，抑制子宫内膜纤维发生、发展，促进子宫内膜再生修复，减少宫腔再粘连的发生[18]。另外补肾活血方能促进胞饮突成熟和绒毛结构完整，提高雌激素受体水平，扩张血管促进微循环，改善子宫内膜厚度及容受性[19]。

故此研究将应用中西医序贯疗法，即中医补通疗法联合序贯法，修复内膜，改善内膜微环境，标本兼治，为其应用于临床提供依据，从而减少IUA的复发，改善育龄期女性生育功能及生殖健康，减轻患者的经济及家庭压力。

此研究显示2组均能改善中重度IUA患者的宫腔粘连程度、子宫内膜厚度、宫腔容积和月经量，降低子宫内膜血流参数RI和PI值，升高VI、FI和VFI值，且实验组优于对照组。提示补肾活血方能降低中重度IUA患者子宫动脉血流阻力，改善子宫血流灌注量，促进子宫内膜生长修复，提高子宫内膜容受性，促进月经恢复，降低宫腔再粘连的发生，这与张蔚苓等[20]研究一致。在中医伴随症候中，小腹胀痛、腰膝酸软、头晕耳鸣、足跟痛、畏寒肢冷及夜尿多方面均较对照组显著改善，且实验组总疗效优于对照组，提示补肾活血方能改善中重度IUA患者的临床症状。随访1年，实验组在提高临床妊娠率方面均优于对照组，但在降低流产率方面差异无统计学意义，提示补肾活血方能提高中重度IUA患者的生育能力。另外研究过程中未见与服用中药相关的不良反应，临床使用安全。

综上所述，此研究采用补肾活血方治疗中重度宫腔粘连TCRA术后患者，可降低宫腔再粘连率，改善宫腔环境，增加月经量，提高临床妊娠率，临床使用安全，减轻患者家庭及社会的疾病负担，具有重要的社会价值。但研究为单中心、小样本的随机对照研究，仍需多中心、大规模的数据，为制定适合我国IUA患者TCRA术后恢复治疗方案提供更科学的证据。