妊娠合并慢粒伴罕见复杂核型1例并文献回顾

李 娜，曹楠婧，张 琨，罗孟柯，王九菊(西安大兴医院检验科，西安 710000；通讯作者，E-mail:jiujuwang2020@163.com)

妊娠合并白血病少见。国外报道，妊娠期合并白血病的发生率较低，约为1/75 000～1/100 000[1，2]。但近年来随着二胎、三胎政策的开放及孕产妇年龄的不断延后，妊娠合并血液系统恶性肿瘤的发病率有增高趋势。目前认为妊娠合并白血病是继妊娠合并乳腺癌及宫颈癌之后，位居第3位的恶性肿瘤。现将我院收治的1例妊娠合并慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia， CML)伴罕见复杂核型的情况介绍如下，并结合文献进行讨论。

1 临床资料

1.1 一般资料

患者，女，34岁。因“妊娠合并不明原因白细胞增多半年”收住入院。患者自怀孕起常规做产前检查，孕早期无异常。于孕中期行产检时发现白细胞增多，为21.39×109/L，C反应蛋白增高。患者未在意。2周后产检复查血常规提示白细胞进一步增高，为25.29×109/L，C反应蛋白依旧增高。主管医生建议骨髓穿刺明确诊断，患者因惧怕风险，拒绝检查。患者孕后期在我院顺产一女婴，复查血常规：WBC 33.32×109/L。查体：神志清，精神差，中等贫血貌，全身皮肤无黄染及新鲜出血点，胸骨压痛(-)，全腹压痛(-)，肝肋下未触及，脾肋下可触及8 cm，质中等，无压痛，双下肢无浮肿。

1.2 检测方法及结果

1.2.1 外周血细胞形态学分析 用EDTA抗凝管采集患者外周血2 ml，立即制备长度及薄厚适宜的血涂片。瑞-吉氏染色后，先用低倍镜观察涂片、染色是否满意及有无异常细胞，再于血膜体尾交界处用油镜(100×)手工分类100个白细胞。结果：幼稚粒细胞易见，占16%，晚幼红偶见，成熟红细胞大小略不等，血小板散在可见。

1.2.2 骨髓涂片及化学染色 骨髓细胞形态学依据第4版《全国临床检验操作流程》进行骨髓涂片，随后对其进行染色，染色方法为瑞-吉氏染色，时间为15 min，采用显微镜对涂片满意的位置进行观察，于低倍镜(10×)下观察有核细胞增生情况。随后于油镜(100×)下观察有核细胞并计数分类200个有核细胞。骨髓细胞形态学提示：粒系86.5%，比例明显高(见图1A)。原始粒细胞比例0.5%，以中晚幼粒及杆分为主，比例为75%。根据慢性白血病疗效标准，考虑为CML慢性期。同时对骨髓涂片选择合适的化学染色辅助诊断。本病例选择碱性磷酸酶(NAP)染色，在油镜下计数100个成熟中性粒细胞，计算其积分值及阳性率。结果发现：碱性磷酸酶阳性率增高(见图1B)，为52%，积分为136分(NAP正常参考值为阳性率<40%，积分值为30～130分)。

A.患者骨髓象(瑞-吉氏染色，×100) B.碱性磷酸酶染色后骨髓象(×100)图1 患者的骨髓象

1.2.3 染色体核型分析 于肝素抗凝管中采集患者骨髓液3 ml，按照临床常规程序行骨髓淋巴细胞培养，获取中期细胞，进行G显带染色体核型制备。核型分析和描述以《人类细胞遗传学命名国际体制(ISCN，2020)》为参考。患者染色体核型为46，XX，t(9;22)(q34;q11)，t(14;20)(q24;q13.3)[8]/46，XX，t(9;22)(q34;q11)[2](见图2)。

图2 患者的细胞遗传学检查结果

最终确诊该患者为CML合并46，XX，t(9;22)(q34;q11)，t(14;20)(q24;q13.3)[8]/46，XX，t(9;22)(q34;q11)[2]。

1.3 治疗及随访

该患者孕期惧怕风险，拒绝检查。后于我院顺产一女婴。产后2个月在我院接受治疗，使用伊马替尼400 mg/d口服。确诊3个月后就诊复查，患者原始粒细胞为13%，已经由确诊时的慢性期进入到加速期。后转入其他专科医院进行治疗。

2 讨论

妊娠合并白血病在临床较少见，首发症状多样且妊娠反应与部分白血病症状相似，易延误诊断。其以急性白血病(AL)为主(约占90%)，其中2/3为急性粒细胞白血病(acute myeloid leukemia，AML)，1/3为急性淋巴细胞白血病(acute lymphocytic leukemia，ALL)，CML在妊娠期发病率较低，不足总体的10%[3]。目前国内外文献报道，妊娠早、中、晚期或哺乳期均可发病，大约54%于孕中期确诊[4]。

妊娠合并白血病可能与母体造血细胞基因突变或造血微环境改变有关[5]。妊娠本身对白血病病情进展的影响目前存在争议。有学者认为妊娠会加重白血病进展，主要是因为妊娠期患者临床表现不典型，易漏诊、误诊[6]。多数学者认为妊娠对于白血病的进展、预后和最终结局没有影响，妊娠期诊断的白血病患者和普通白血病患者的缓解率、治愈率、生存率差异不大[7，8]。也有研究认为，妊娠期孕妇机体激素的变化，例如17-羟皮质酮及孕酮的增加，能起到一定的抗白血病作用，或可延缓妊娠期白血病的病情进展，但终会复发恶化[9，10]。

t(9;22)(q34;q11)典型易位导致的Ph染色体可见于90%～95%的CML患者，其是慢性粒细胞白血病的特征性细胞遗传学标志，也可见于成年人ALL染色体异常[11]，常提示预后差。但同时伴有本病例中复杂核型t(14;20)(q24;q13.3)染色体异常的CML国内外文献均未见报道，且单独t(14;20)(q24;q13.3)染色体异常的慢性粒细胞白血病也未见相关报道。研究发现，5%～10%的初诊CML慢性期(CP)、30%的加速期(AP)和50%～80%的急变期(BP)患者可在Ph阳性细胞中出现附加染色体异常(ACA/Ph+)[12]。附加染色体异常通常比临床或血液学急变征象早2～4个月出现[13]。2008年的一项研究表明附加染色体异常是CML慢性期患者的独立不良预后指标[14]；欧洲白血病网指南将伴有附加染色体异常的CML患者归为警告期[15]。2018年我国岳延华等[16]研究表明，附加染色体异常影响CML-CP患者伊马替尼治疗的短期及长期疗效。伴附加染色体异常的患者较单纯t(9;22)(q34;q11)患者治疗效果差，不良事件发生及疾病进展风险高，长期预后欠佳。2021年董晓燕等[17]研究表明附加染色体异常的Ph+CML患者的治疗反应和预后存在差异，治疗过程中高危染色体异常的出现意味着更差的治疗反应和预后，严格、规范的细胞遗传学监测对此类患者的早期发现和精准诊疗具有重要意义。

因此在CML病程中监测染色体的改变有助于早期预测CML病情进展及治疗疗效。关于本例中出现的附加染色体异常即t(14;20)(q24;q13.3)，会导致哪种融合基因，国内外均未见报道，有待进一步研究。此外，CML慢性期(CP)时，碱性磷酸酶(NAP)积分应降低或阴性，在感染、妊娠或发生急变时NAP升高。本例CML患者除了t(9;22)(q34;q11)典型易位外，还存在附加t(14;20)(q24;q13.3)染色体异常，且NAP积分增高，提示患者很有可能由目前的慢性期进展到加速期或急变期。一旦急变，患者往往在3～5个月内死亡。故临床应警惕此种可能性。该患者确诊后于3个月后就诊复查，患者原始粒细胞为13%，已经由慢性期进入到加速期。从而也证实了CML患者在出现Ph染色体以外的附加染色体异常时，其与疾病进展及不良预后相关。

慢粒患者一般情况下外周血白细胞≥30×109/L，且处于慢粒慢性期时碱性磷酸酶积分是降低的甚至可以为0。该患者孕期两次复查血常规均小于30×109/L，加之其C反应蛋白水平增高，若不认真及时进行骨髓穿刺检查，极易误诊为感染。该患者在进行了骨髓穿刺后，根据骨髓中原始细胞数考虑为慢粒慢性期，但患者碱性磷酸酶积分值却处于增高水平。此时细胞遗传学中出现Ph染色体以外的附加染色体，结合增高的碱性磷酸酶积分，提示该患者正处于疾病由慢性期向加速期转变的过程。

目前检验技术飞速发展，医学检验设备给检验工作带来极大快捷便利的同时，也会伴随着一些新问题的产生，比如，我们在临床工作中经常会碰到血象异常的患者，而现有的血细胞分析仪很少可以精确地识别细胞，甚至会出现漏诊、误诊的情况，给患者的诊断造成困难。而具备扎实的血液和骨髓细胞形态学基础的检验医师可以作为“侦察兵”为临床尽早提供准确的检验结果。因此，检验者应注重镜下功夫，而不能一味依靠仪器。此外，血液及骨髓细胞形态学、细胞遗传学都是极其重要的实验室诊断指标，对这类患者的诊断及治疗，要结合以上实验室指标综合分析。实验室应向临床及时反馈以上结果，帮助临床尽快确诊，以免耽误治疗。