丁苯酞治疗帕金森病研究进展*

胡琪，陶雪，蒋敏，刘雨蒙，郭文玫，3，龙恩武，4，边原，4，童荣生，4

(1.电子科技大学医学院，成都 610054；2.西南医科大学药学院，泸州 646000；3.电子科技大学医学院附属妇女儿童医院·成都市妇女儿童中心医院，成都 611731；4.四川省医学科学院·四川省人民医院/电子科技大学附属医院药学部·个体化药物治疗四川省重点实验室，成都 610072)

帕金森病(Parkinson diesease，PD)是仅次于阿尔茨海默症的第二大神经退行性疾病，特点是运动和认知障碍[1]。随着全球人口老龄化和人均寿命的延长，PD等与年龄相关的疾病越来越受到科学界的关注。据估计，到2030年，我国PD患者将达到500万例，给社会带来巨大负担[2-3]。目前，PD治疗药物有限，仍以对症治疗为主，长期使用还会导致严重的并发症[4]。PD发病机制复杂且不独立[5-8]，多靶点新型药物研发已成为重要研究方向。同时，多靶点“老药新用”能明显减少研发成本和时间，具有重要价值。

丁苯酞(N-Butylphthalide，NBP)是继青蒿素和双环醇之后我国第3个拥有自主知识产权的创新药物，也是全球第一个以“缺血性脑卒中治疗”为主要适应证的全新化学药物[9]，可改善患者的神经功能、认知功能和生活能力，疗效确切且安全性好[10]。近年来大量研究表明，NBP保护神经细胞的作用机制与PD的发病机制有一定关联，可缓解PD患者症状[11-12]。因此，NBP可能是治疗PD的有效药物[13]。基于NBP对PD治疗的巨大潜力，笔者拟对NBP治疗PD的临床前研究及临床试验研究进行总结，为PD治疗用药提供参考依据。

1 NBP治疗PD的临床前研究

从天然食用植物芹菜籽中提取得到的NBP为多靶点抗脑缺血药物，有多种药理作用，包括改善线粒体功能、抗氧化应激和抑制细胞调亡等[14]。免疫炎性、氧化应激在PD的发病机制中起重要作用。NLRP3炎症小体的激活和α-突触核蛋白的聚集与神经炎症密切相关。在1-甲基4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine，MPTP)诱导的小鼠PD模型和6-羟基多巴胺(6-hydroxydopamine，6-OHDA)诱导的人神经母细胞瘤(SH-SY5Y)细胞PD模型中，NBP可以改善PD模型小鼠的行为障碍，缓解6-OHDA诱导的细胞毒性、ROS产生和细胞凋亡。这与NBP降低NLRP3炎症小体激活、改善线粒体损伤和增加α-突触核蛋白水平有关[12]。小胶质细胞介导的神经炎症可导致包括PD在内的多种神经退行性疾病。有研究者建立MPTP诱导的PD小鼠模型，证实NBP可抑制小胶质细胞介导的神经炎症发挥多巴胺能神经保护作用，改善PD动物运动障碍和微血管活化[15]。此外，贾玉凤等[16]发现NBP可能通过上调自噬水平，防止受损细胞发生继发性损伤来发挥多巴胺能神经保护作用。

基于氧化应激和线粒体功能障碍是多巴胺能神经元变性缺失的重要病理生理机制，在原代培养神经元低糖低氧损伤模型中[17]，发现NBP能显著减少低糖低氧引起的神经细胞坏死和凋亡，明显改善由损伤引起的神经细胞线粒体膜电位、线粒体膜流动性及线粒体呼吸链复合酶IV活性的降低。贾敏等[18]进一步发现NBP可使鱼藤酮诱导的SH-SY5Y细胞的PD模型线粒体膜电位显著升高，降低细胞内活性氧(ROS)水平，从而抑制细胞凋亡，这与郭子梦[19]研究结果一致。

动物实验研究表明，NBP能显著改善PD大鼠旋转行为、降低丙二醛(MDA)水平、增强超氧化物歧化酶(SOD)活性、损毁侧中脑谷胱甘肽(GSH)水平增高，再次验证NBP具有抗氧化和对多巴胺能神经元的保护作用[20]。也有研究者发现，创伤性脑损伤小鼠模型中，NBP具有神经保护作用，这种作用是通过抑制TBI脑细胞凋亡和NF-κB介导的炎症来实现的；此外还发现NBP治疗有效地抑制实验动物抑郁样症状[21]。值得注意的是，近年来发现肠道菌群失调和肠道炎症可引起肠黏膜通透性增加，导致肠道菌群中常见的革兰阴性菌细胞成分脂多糖(LPS)进入机体引起神经炎症，这与PD的发生发展也有一定的联系。姜牧君[22]发现NBP可缓解脑内慢性炎症反应、降低 MAPK 通路的激活及改善内质网应激发挥对LPS腹腔注射诱导PD小鼠模型的神经保护作用。也有研究[23]结果显示NBP通过增加脑黑质TH的阳性表达，降低α-突触核蛋白的阳性表达，降低miR-137表达水平，促进线粒体自噬，从而显著减少PD大鼠的旋转圈数，延长转棒实验掉落潜伏期。综上所述，大量研究证明NBP对PD细胞和动物模型具有保护作用，且作用靶点与PD的主要病理途径吻合，因此具有治疗PD的巨大潜力。

2 NBP治疗PD的临床试验研究

2.1改善运动症状 杨婷等[24]纳入随机对照试验15项，累计患者1 174例，对NBP治疗PD及其相关并发症的临床有效性进行系统评价，结果显示，在量表评估方面，NBP治疗组帕金森评分量表(UPDRS)、汉密尔顿抑郁量表评分明显低于对照组，蒙特利尔认知评估量表(MoCA)、日常生活活动能力量表(ADL)和简易智力状态检查量表评分明显高于对照组；在血清学方面，NBP治疗组C反应蛋白、帕金森病蛋白7(PARK7)明显低于对照组，能够营养神经细胞的神经生长因子-3(NT-3)水平明显高于对照组。为评估NBP治疗PD的临床疗效和安全性，ZHOU等[25]进行随机对照临床药物试验，将NBP组与其他抗PD药物组对比发现，两组组内治疗前后运动迟缓加强直评分和震颤评分比较差异有统计学意义(P<0.05)。NBP组在治疗后的12，24，48周运动迟缓加强直评分和震颤评分均低于对照组(P<0.05)。NBP组非药物性震颤、非药物运动迟缓加强直及记忆障碍症状缓解有效率高于其他抗PD药物组，抗PD疗效显著。此外，仅观察到3例与治疗直接相关的不良事件，1例在治疗1周出现瘙痒和皮疹，1例在治疗后24周出现丙氨酸氨基转移酶(ALT)轻度升高，2例出现轻度胃肠道反应，停药后不良反应均可改善。同时，越来越多研究也证实多巴丝肼联合NBP治疗PD 的临床疗效优于单独使用多巴丝肼治疗[26-31]，且不良反应发生率低，黄碧霞等[31]发现，NBP治疗的不良反应发生率为5.00%。

针对早期老年PD患者，蒋颖等[32]采用信度和效度更好的新版世界运动障碍学会PD综合评分量表(MDS-UPDRS)进行症状的评价，显示联用NBP的治疗组在运动症状及非运动症状方面的评分改善均优于对照组；同时外周血检测结果显示，治疗组治疗后增强SOD活性较治疗前显著上升，与NBP的动物实验结果一致[18]。该研究治疗后不良反应有头晕(治疗组4例、对照组3例)和恶心(治疗组3例，对照组4例)，两组比较差异无统计学意义。也有研究显示，中晚期PD患者用NBP治疗12周后有效改善运动并发症，PD评定量表IV下降1.5分，“开”期延长约1.45 h，“关”期缩短1.55 h，同时PD患者非运动症状的改善也比较突出，NBP治疗后患者头晕、白天思睡和血压波动症状有不同程度的缓解，PD生活质量问卷下降5.1分(P<0.05)[33]。值得注意是，治疗后4例头晕、3例白天思睡症状明显改善，2例直立性、卧位血压波动减少。用药过程中仅2例有轻度肝功能异常，且停药后2周可恢复正常。可见NBP可能是治疗PD的一种有前景的选择。

2.2改善非运动症状 随着疾病的发展，约有50%的PD患者会发展为PD痴呆(PDD)，表现为认知功能障碍。PDD与发病率和病死率明显相关，且严重影响患者生活质量[13]。目前，药物治疗为PDD的主要治疗手段，如胆碱酯酶抑制剂、美金刚等，但临床疗效并不十分理想。有研究显示，NBP能显著改善PDD患者认知功能和日常生活能力。田凤等[34]发现联合使用NBP的试验组简易精神状态检查量表(MMSE)评分、MoCA评分、ADL评分均明显高于仅使用普拉克索的对照组，UPDRS评分低于对照组(P<0.05)，PARK7水平降低，NT-3水平提高。且两组均没有发生明显的不良反应，出现嗜睡、头晕、胃肠不适、开关现象症状对比差异无统计学意义。李晓利等[35]以PD立题，研究NBP在PD认知障碍治疗中的临床疗效，结果显示NBP可改善PD患者的认知功能、情绪、日常生活能力，提高生活质量，为NBP治疗PD认知障碍提供实验依据。刘丹荣等[36]采用盐酸多奈哌齐联合NBP治疗PD，发现使用NBP治疗后UPDRS评分降低更明显，MMSE、MoCA、ADL量表评分明显提高，而血清C反应蛋白、PARK7水平明显降低，NT-3水平明显上升，最后治疗总有效率显著更高，提示NBP能有效改善PD患者肢体功能运动及脑神经功能，与田凤等[34]研究结果一致。同型半胱氨酸(HCY)是蛋氨酸代谢的中间产物，血浆HCY水平升高与认知障碍存在一定相关性[37]，有研究者给予对照组左旋多巴片，试验组加服NBP，治疗前认知障碍组患者HCY水平均高于非认知障碍组患者，治疗后患者该指标均降低，且试验组分别低于对照组(P<0.05)，两组均未出现严重不良反应。该结果验证了存在认知障碍的PD病患者HCY水平较高，而经NBP治疗后认知障碍可得到改善[38]。

值得注意的是，大部分中晚期PD患者合并抑郁症状，抑郁的发生不仅加大PD患者的身心痛苦，而且还降低PD患者的临床治疗效果[39]。焦亚楠[40]对62例PD合并抑郁症患者研究分析发现，NBP组汉密尔顿抑郁量表评分、UPDRS评分和C反应蛋白水平显著优于对照组(P<0.05)，NBP的疗效可能与它可以提高5-羟色胺水平有关。侯新鸽等[41]研究发现合并抑郁的PD患者应用NBP联合舍曲林给药方案治疗，可增强临床效果，安全性好，与焦亚楠[40]部分研究结果一致。此外，他还发现NBP可有效改善患者认知功能及语言功能，提升患者日常生活能力，与尚芙蓉等[42]研究结果相一致。

目前的研究结果表明，NBP对伴有睡眠障碍的PD患者具有良好的治疗效果。NBP可能通过两种机制改善PD患者的睡眠障碍：一方面，与NBP改善PD的运动迟缓和强直症状类似，NBP可能通过减轻神经炎症反应发挥神经保护作用；另一方面，NBP对中枢神经系统有镇静作用，可能是NBP改善PD患者睡眠障碍的机制之一[43]。

3 总结及展望

临床前研究及临床试验研究均表明，NBP为PD的治疗带来新的希望与选择，特别是NBP的临床治疗有效性和安全性已在多个随机对照试验中得到验证。早期、及时地联合应用NBP抗PD不仅能改善患者运动症状，同时也能减轻非运动症状，从而改善患者生活质量。

然而，NBP对PD的保护机制尚未阐明，有待深入研究。目前NBP临床研究相对较少，样本量不足，对疗效和安全性缺乏长期评估，因此，未来还需要更多的循证证据来验证。此外，现有对NBP的研究主要局限于中国人群，还需在不同人群中验证有效性和安全性。NBP单用治疗效果，还需要开展随机对照临床研究，为临床合理应用提供循证医学证据。同时，考虑到单个研究的文献报告质量或方法学质量可能存在偏倚，进而影响研究结论的科学性，进一步影响整合证据的质量和临床应用，因此有必要对已发表的文献进行甄别，以获取高质量的循证证据，为NBP抗PD研究及临床应用提供参考。综上所述，NBP能为PD患者提供治疗益处并减缓疾病进展，且安全性好，可联合其他抗PD药物用于PD的治疗。