小儿消积止咳颗粒联合孟鲁司特钠治疗小儿咳嗽变异性哮喘的疗效观察Δ

方丽丽，毛庆东，孙彦丽，陈启锋，濮绘绘(芜湖市中医医院儿科，安徽 芜湖 241000)

小儿咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma，CVA)是由多种因素导致的慢性炎症反应，属于小儿呼吸系统常见疾病，临床发病以学龄前期和学龄期儿童多见，主要症状有胸闷、喘息和咳嗽，若未能及时干预治疗，可转变为典型性哮喘，影响患儿的生长发育，并逐步影响患儿的日常生活和学习[1]。孟鲁司特钠是治疗小儿CVA的常用药物，主要通过舒张支气管、抗炎等药理作用来改善小儿CVA患者的胸闷、喘息和咳嗽症状[2]。然而停药后，咳嗽症状常反复出现，易产生耐受性及依赖性，导致疗效不稳定。近年来，中医药在CVA的治疗上逐渐体现出优势。小儿消积止咳颗粒具有消积止咳、清热疏肺的功效，主要用于治疗痰热证小儿食积咳嗽[3]。本研究以CVA患儿作为观察对象，探讨小儿消积止咳颗粒联合孟鲁司特钠治疗的作用价值，以期为小儿CVA治疗提供更多的选择。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2020年3月至2021年12月我院收治的小儿CVA患者96例。纳入标准：(1)符合《咳嗽变异性哮喘的诊断与鉴别诊断》[4]中CVA相关诊断标准，支气管激发试验提示阳性。(2)符合《实用中医儿科学》[5]中痰热咳嗽兼食积症的诊断标准，主症为咳嗽，夜间或黎明更甚，咯痰黄稠；次症为面赤唇红，脘腹胀满，纳差，口臭，大便秘结，舌质红，苔厚腻，脉滑数。(3)对本研究用药无过敏。(4)入院前1个月内未接受过其他治疗。(5)年龄7～14岁。排除标准：伴有严重肝肾功能异常者；伴有肺肿瘤、气道异物及肺结核等疾病者；合并全身严重感染者；病情加重需更改治疗方案者；伴有精神疾病者；嗜酸性粒细胞性支气管炎、支气管结核及胃食管反流性咳嗽者。研究内容已告知患儿家属，患儿家属均签署相关治疗同意书，研究方案通过我院伦理学委员会批准同意(2020-01-57)。

将患儿根据双色球法随机分为对照组和研究组，每组48例。对照组中，男性患儿27例，女性患儿21例；年龄为7～12(9.39±2.08)岁；病程为1～7(3.62±0.87)个月；体重指数(BMI)为11～16(13.49±2.48)kg/m2。研究组中，男性患儿26例，女性患儿22例；年龄为7～14(9.94±1.83)岁；病程为1～9(3.58±0.79)个月；BMI为10～16(13.16±3.41)kg/m2。两组患儿的一般资料相似，具有可比性。

1.2 方法

纳入的患儿均进行常规治疗。(1)口服地氯雷他定分散片(规格：5 mg/片)，①7～12岁儿童：体重>30 kg，1日1次，1次2片；体重≤30 kg，1日1次，1次2片。②>12岁的儿童：1日1次，1次2片。(2)布地奈德吸入气雾剂[规格：每瓶100揿，每揿含布地奈德(C25H34O6)200 μg]，1日800 μg，分成2～4次使用。

对照组患儿在常规治疗基础上给予孟鲁司特钠片[规格：10 mg(以孟鲁司特计)]治疗，1次5 mg，温水冲服，1日1次。在对照组的基础上，研究组患儿加用小儿消积止咳颗粒(规格：每1 g相当于饮片1.67 g)治疗，1次1袋，温水冲服，1日3次。两组患儿均治疗7 d。

1.3 观察指标

(1)治疗前、治疗7 d后，采用莱塞斯特咳嗽生命质量问卷(LCQ)[6]、哮喘控制测试问卷(C-ACT)[7]和支气管哮喘用药依从性量表(MARS-A)[8]评估两组患儿的生活质量、症状和治疗依从性。LCQ评分为3～21分，分数越高，表示咳嗽对于患儿生活质量的影响越小。C-ACT满分为27分，分数越高，表示症状控制越好。MARS-A总分5分，分数越高，表示患儿治疗依从性越好。(2)治疗前、治疗7 d后，采用肺功能仪(德国Jaeger公司)检测两组患儿的第1秒用力呼气容积(FEV1)、呼气流量峰值(PEF)和用力肺活量(FVC)。(3)治疗前、治疗7 d后，抽取两组患儿空腹静脉血5 mL，经我院检验科进行离心处理，取上清液保存待检测。采用酶联免疫吸附试验(试剂盒购自武汉华美生物工程有限公司)检测血清白细胞介素6(IL-6)、C反应蛋白(CRP)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平。(4)记录两组患儿头晕、头痛和呕吐等不良反应发生情况，比较用药安全性。

1.4 疗效评定标准

疗效评定参考《中药新药临床研究指导原则》[9]，治疗后FEV1增加>35%，FEV1≥80%预计值，哮喘症状完全缓解，偶有轻度发作，但无需用药即可缓解为临床控制；治疗后FEV1增加25%～35%，FEV1为60%～79%预计值，哮喘症状明显减轻，但仍需使用糖皮质激素或(和)支气管扩张剂为显效；治疗后FEV1增加15%～<25%，哮喘症状有所减轻，仍需使用糖皮质激素或(和)支气管扩张剂为好转；治疗后FEV1或哮喘症状无改善甚至加重为无效。临床总有效率=临床控制率+显效率+好转率。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 疗效

研究组患儿的临床总有效率为93.75%(45/48)，较对照组(75.00%，36/48)更高，差异有统计学意义(χ2=6.400，P=0.011)，见表1。

表1 两组患儿疗效比较[例(%)]Tab 1 Comparison of efficacy between two groups [cases (%)]

2.2 炎症因子水平

治疗7 d后，两组患儿的血清IL-6、CRP和TNF-α水平均较治疗前降低，且研究组患儿低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患儿治疗前后炎症因子水平比较Tab 2 Comparison of levels of inflammatory factors between two groups before and after treatment

2.3 肺功能指标水平

治疗7 d后，两组患儿的FEV1、PEF和FVC水平均较治疗前升高，且研究组患儿高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患儿治疗前后肺功能指标水平比较Tab 3 Comparison of pulmonary function indicators between two groups before and after treatment

2.4 各项量表评分

两组患儿治疗7 d后的LCQ、C-ACT和MARS-A评分均较治疗前升高，且研究组患儿高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患儿治疗前后相关量表评分比较分)Tab 4 Comparison of related scores between two groups before and after treatment points)

2.5 安全性

所有患儿均无严重不良反应出现，两组患儿不良反应发生率的差异无统计学意义(χ2=0.274，P=0.601)，见表5。

表5 两组患儿不良反应发生情况比较[例(%)]Tab 5 Comparison of incidence of adverse drug reactions between two groups [cases (%)]

3 讨论

目前，CVA的发病机制不明确，主要机制有气道高反应性和持续的气道炎症反应[10]。患儿气道长期处于炎症状态，导致其支气管上皮受损，与支气管上皮紧密相连的迷走神经末梢感受器暴露，敏感性增高，当受到外来敏感原刺激时，易导致咳嗽反复发作，缠绵难愈，随着疾病进展，还可影响患儿的肺功能，影响患儿的正常生长发育[11]。白三烯是引起CVA病变的重要炎症介质之一，孟鲁司特钠作为白三烯受体拮抗剂，具有抗炎与抗过敏的作用，既往用于CVA可取得一定的疗效[12]。但CVA的治疗是一个长期过程，大多数家长认为西药长期服用不良反应较多，寄希望于选择更为温和的治疗方式。且孟鲁司特钠虽可改善由白三烯引起的诸多不利情况，但机体免疫恢复慢，治标未顾本，存在停药后易复发的风险[13]。中医药治疗具有多靶点、安全等优势，但单纯应用中药显效较慢，因此，中西医结合治疗越发受到关注。中医认为，小儿肺脏娇嫩，易受外邪侵袭，外邪入侵导致痹阻于肺，肺气升降无权，则发为咳，加之饮食不节，运化失司，则水湿内停，阻滞肺络，加重咳嗽严重程度[14]。因此，中医治疗小儿CVA，主张以消食导滞、清热祛痰为治疗原则。小儿消积止咳颗粒由山楂、桔梗、槟榔、枇杷叶(蜜炙)、枳实、炒葶苈子、炒莱菔子、瓜蒌、蝉蜕和连翘制成[3]。其中，山楂、槟榔消食化积共为君药。现代药理学研究结果表明，山楂含多种有机酸，具有良好的消食导滞作用[15]；槟榔的主要活性成分为槟榔碱，能够解痉、抗炎、抑制胃肠平滑肌收缩、促进胃肠蠕动[16]。瓜蒌、枇杷叶、桔梗和连翘化痰止咳，共为臣药。瓜蒌中的氨基酸成分，桔梗中的三萜皂苷成分，枇杷叶中的三萜酸，连翘中的酯苷等均有良好的祛痰、抗炎、抑菌和止咳药理活性。枳实、炒莱菔子、炒葶苈子和蝉蜕共为佐药。枳实中的黄酮类成分如橙皮苷、柚皮素，莱菔子的主要活性成分萝卜苷，均可促进胃肠蠕动[17]；蝉蜕的水提物可明显镇咳、平喘；芥子苷为葶苈子的止咳有效成分，炒葶苈子中芥子苷含量较炮制前明显升高，止咳效果更佳[18]。小儿消积止咳颗粒全方共奏止咳平喘、清热祛痰及消食化积的功效[3]。同时，小儿消积止咳颗粒味甜、微苦，容易为儿童接受，患儿治疗的依从性较好。本研究结果显示，研究组患儿治疗7 d后的LCQ、C-ACT和MARS-A评分高于对照组，临床总有效率高于对照组。提示小儿消积止咳颗粒联合孟鲁司特钠治疗小儿CVA，可迅速改善患儿临床症状，提高治疗效果。

肺功能指标对反映患儿的呼吸受限严重程度具有重要的意义。CVA发病后，患儿可能出现气道黏液分泌增多、支气管痉挛和黏膜水肿等症状，造成气道阻塞，FEV1、PEF和FVC等肺功能指标发生变化[19]。本研究结果显示，研究组患儿治疗7 d后的FEV1、PEF和FVC水平高于对照组，提示小儿消积止咳颗粒可改善呼吸受限程度，帮助患儿肺功能的恢复。推测可能是因为小儿消积止咳颗粒中的中炒葶苈子、瓜蒌、桔梗和枇杷叶宣散肺气、清肺化痰，可促进患儿肺功能改善；山楂、槟榔、枳实和莱菔子可消食导滞，使痰热内生无源；连翘、蝉蜕清宣肺热，则肺气降，咳嗽、咳痰自止[20]。杨倬等[21]的研究结果发现，小儿消积止咳口服液可通过肾素-血管紧张素系统、线粒体自噬和白细胞跨内皮迁移等多种信号通路和作用靶点，发挥缓解肺部炎症及肺纤维化，提高肺组织能量代谢，改善肺部微循环的作用，进而改善肺功能。免疫炎症反应在CVA的发病过程中发挥着重要作用，IL-6是由免疫系统细胞产生的小分子糖蛋白，既往的研究结果证实其可使气道壁增厚、平滑肌细胞肥大和增殖，上皮下纤维化，促进CVA症状恶化[22]。CRP为常用炎症指标，其表达与气道高反应性密切相关[23]。TNF-α参与气道炎症反应病理过程，对诱导以及促进CVA发作均具有一定的作用[24]。本研究结果显示，小儿消积止咳颗粒联合孟鲁司特钠治疗具有显著的降低炎症因子水平的作用。临床研究结果也证实，小儿消积止咳口服液能显著降低CVA患儿的血清炎症因子水平，改善肺功能，增强患儿体液免疫功能[25]。推测小儿消积止咳口服液通过调节肺组织细胞的线粒体自噬过程，进而抑制炎症引起的细胞损伤[21]。但是，小儿消积止咳颗粒提取物所含成分并不完全是该复方的体内入血成分，是否存在其他相关作用机制仍有待后续的进一步深入研究。另外，本研究中两组患儿不良反应发生率未见明显差异，提示小儿消积止咳颗粒联合孟鲁司特钠治疗是一种安全有效的治疗方案。

综上所述，小儿消积止咳颗粒联合孟鲁司特钠治疗小儿CVA，可有效缓解患儿咳嗽症状，改善肺功能，降低炎症因子水平，疗效显著。