胰岛素抵抗导致慢性非传染性疾病的研究进展

李晓乐，韩世范，，3，4，5*，朱瑞芳，程俊香，冯耀清，崔桓陌

1.山西医科大学护理学院, 山西 030001；2.山西医科大学第一医院；3.山西省食疗与农产品处方产业技术创新战略联盟；4.山西省大健康产教融合重大平台载体与实训基地；5.山西医科大学食疗科技研究中心；6.内蒙古医科大学；7.北京中医药大学人文学院

慢性非传染性疾病(noncommunicable chronic disease，NCD)是指非传染性疾病中慢性发作的疾病，是对一类病因不明、起病隐匿、病程长且迁延不愈的疾病的总称。这些疾病主要由环境因素、遗传因素、行为因素、生活方式等引起，常见的NCD 主要有心血管病、糖尿病、癌症等[1]。胰岛素作为人体内仅有的降血糖激素，主要通过抑制肝脏葡萄糖生成、刺激内脏组织对葡萄糖摄取、促进外周组织利用葡萄糖来发挥作用[2]。1960 年，Yalow 和Berson 正式提出胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）的概念[3]，指靶组织对胰岛素的敏感性降低，其实质是胰岛素信号传导障碍[2]。已有研究表明，NCD 与胰岛素抵抗息息相关，胰岛素抵抗可能是众多NCD 发生、发展的原因[4]。

1 胰岛素抵抗与NCD 的关系

1.1 胰岛素抵抗与肥胖 肥胖是由于热量摄入过多或机体代谢紊乱而导致体内脂质沉积过多，表现为体重增长过度的一种代谢性疾病，是引起高血压、糖尿病、动脉粥样硬化等疾病的病理基础[2]。世界卫生组织（WHO）明确认定，肥胖症已是全球最大的NCD[1]。长期热量摄入过多时，脂质摄取和合成持续增加，使得脂肪组织中脂质贮存过多，脂肪组织中脂质的动员分解降低，导致脂质在脂肪组织中大量沉积以及脂肪细胞增生与肥大，血清炎症因子[如白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和C 反应蛋白(CRP)等]及脂肪组织中炎症因子[如肿瘤坏死因子(TNF)、单核细胞趋化蛋白(MCP-1)等]升高，致使炎症细胞在脂肪中浸润，引起胰岛素抵抗[2]，进而引起肥胖。一项关于健康人群、代谢健康的肥胖者和代谢不健康的肥胖病人的研究结果表明，肥胖者的脂肪组织氧合减少，通过增加血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）浓度，减少脂肪组织支链氨基酸分解，增高血浆支链氨基酸浓度，导致胰岛素抵抗[5]。正常体重肥胖是指体质指数（BMI）正常但体脂百分比增加。一项关于正常体重肥胖人群的研究结果显示，载脂蛋白B(ApoB)和胰岛素抵抗与体脂百分比增加间存在正相关关系，即在正常体重肥胖人群中，体脂量越大，胰岛素抵抗越严重[6]。一项纳入318 例超重、肥胖儿童的横断面研究中，超重、肥胖儿童的BMI 标准差高于同年龄、性别正常儿童BMI 平均值一个标准差分数，其研究结果显示，61.9%的儿童出现了肥胖相关疾病，64.7%的儿童出现胰岛素抵抗，说明肥胖相关的疾病在超重、肥胖儿童中广泛流行，而胰岛素抵抗是预测发病率的关键因素[7]。一项预测健康男性肥胖风险的研究发现，肥胖前状态早期病人（高风险组）肌肉、脂肪组织葡萄糖摄取率较对照组明显降低，全身胰岛素敏感性降低[8]。

1.2 胰岛素抵抗与2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）T2DM 是由遗传和环境因素共同作用引起的以慢性高血糖为主要特征的代谢性疾病，胰岛素缺乏和胰岛素抵抗是T2DM 发病的两个主要环节，而大多数T2DM 发病的主要原因可能是胰岛素抵抗[2]。正常情况下，胰岛素通过与胰岛素受体结合以后产生一系列级联反应，使靶细胞充分利用葡萄糖进行能量代谢活动而发挥降血糖作用。而胰岛素抵抗初期，机体会代偿性增加胰岛素分泌以维持血糖在正常水平，随着胰腺β 细胞功能减退，当不能再产生足够的胰岛素以保持葡萄糖稳态时，就会出现葡萄糖耐量降低，以致T2DM 发生。

1.3 胰岛素抵抗与原发性血脂异常 原发性血脂异常病因不明，是遗传与环境因素相互作用的结果，大部分原发性血脂异常存在单一基因突变，环境因素包括年龄、不良饮食习惯、运动不足、吸烟及酗酒等。脂质来源异常、关键酶异常、受体通路障碍、脂蛋白合成等均可导致血脂异常。血脂异常与肥胖、糖尿病、冠心病、高血压等有共同的遗传或环境发病基础，多相伴发生[2]。胰岛素可以激活脂肪组织中的三酰甘油分解限速酶（LPL），促进乳糜微粒（CM）和极低密度脂蛋白（VLDL）中三酰甘油代谢。胰岛素抵抗时，三酰甘油分解限速酶活性降低，使乳糜微粒和极低密度脂蛋白降解减少，血浆三酰甘油水平升高[9]。且胰岛素抵抗或肥胖导致脂肪动员时，大量游离脂肪酸释放入血，肝脏合成极低密度脂蛋白增加，还会损伤β 细胞，引起炎症反应[9]，导致脂代谢障碍。一项关于正常体重肥胖人群的研究发现，载脂蛋白B 和胰岛素抵抗与体脂百分比增加间存在正相关关系，即胰岛素抵抗越严重，体脂量越大，载脂蛋白B 越多，导致脂质代谢障碍越严重[6]。

1.4 胰岛素抵抗与原发性高血压 原发性高血压是遗传和环境因素交互作用的结果，目前发病原因不明。饮食、吸烟、精神应激等均与高血压发生相关[2]。原发性高血压病人可能存在胰岛素抵抗，尤其是在肥胖、三酰甘油升高、高血压及糖耐量减退同时并存四联症病人中最为明显。胰岛素抵抗被认为是T2DM 和高血压发生的共同病理生理基础[2]。内脏肥胖及其带来的物理压迫可以激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），增加交感神经系统（SNS）活性，导致肾钠重吸收增加，引起高血压。当肥胖持续存在时，进行性代谢损伤[包括胰岛素抵抗、代偿性高胰岛素血症（HIS）以及伴随的高血糖和血脂异常]使肾脏水钠重吸收增强，交感神经系统活性亢进，增加外周和肾血管阻力，损害血管内皮，改变血管平滑肌内钠钙离子转运等，可能导致炎症和动脉粥样硬化，并与高血压相互作用，导致肾脏进一步受损，使高血压恶化并形成恶性循环[10]。有关稳态模型评估的胰岛素抵抗指数相关研究提示，胰岛素抵抗是高血压的独立危险因素，代偿性高胰岛素血症和胰岛素抵抗与原发性高血压关系密切[11]。一项Meta 分析结果显示，在一般人群中，由稳态模型评估的胰岛素抵抗与高血压风险加剧独立相关，早期干预高胰岛素血症或胰岛素抵抗有利于识别高血压高危人群[12]。一项回顾性队列研究结果显示，高血压风险由脂肪组织中的胰岛素抵抗而不是肝脏或肌肉组织中的胰岛素抵抗决定[13]。另一项Meta 分析结果显示，在普通成年人中，高胰岛素抵抗代谢指数(METS-IR)与高血压有关，测量胰岛素抵抗代谢指数可能有利于筛查高血压高风险人群[14]。

1.5 胰岛素抵抗与原发性高尿酸血症 尿酸(uric acid，UA)是嘌呤代谢的最终产物，主要由食物中嘌呤经酶的作用分解产生，以及细胞代谢分解的核酸和其他嘌呤类化合物产生。目前将血尿酸＞420 μmol/L(7 mg/dL)定义为高尿酸血症(hyperuricemia，HUA)。原发性高尿酸血症多由先天性嘌呤代谢异常所致，常与肥胖、糖脂代谢紊乱、高血压、动脉硬化和冠心病等聚集发生有关，少数病人可以发展为痛风[2]。临床研究结果显示，高尿酸血症病人有较高的胰岛素抵抗风险，其胰岛素抵抗指数常显著高于非高尿酸血症人群，提示胰岛素抵抗可能会促进尿酸升高[15]。曲格列酮可有效降低病人的血尿酸水平[16]，而代偿性高胰岛素血症会降低肾脏对尿酸的清除能力[17]。一项针对日本非糖尿病男性的前瞻性研究结果显示，增加的胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)独立预测了高尿酸血症的后续发展，胰岛素抵抗本身或代偿性高胰岛素血症可能导致高尿酸血症[18]。Choi 等[19]在第3 次全国健康与营养检查调查中发现，随着血清尿酸水平的增高，代谢综合征病人发病率显著增加。一项针对健康人群的横断面研究结果显示，胰岛素抵抗与血尿酸浓度显著相关，排除一些干扰因素后，这种相关依然存在。已有研究显示，胰岛素抵抗与尿酸清除率呈负相关，尿酸与血尿酸也呈负相关，胰岛素抵抗对血尿酸的调节可能是通过肾脏实现的[20]。尿酸的产生还可能与糖酵解有关，如果由胰岛素调节的甘油醛-5-磷酸脱氢酶（GA3PDH）活性降低，糖酵解中间体将转向核糖-5-磷酸（R-5-P）、磷酸核糖焦磷酸盐（PPRP）和尿酸，血清三酰甘油浓度也可能升高。因此，甘油醛-5-磷酸脱氢酶的内在缺陷及其对胰岛素反应的丧失可能可以解释胰岛素抵抗、高尿酸血症和高三酰甘油血症间的关联[21]。

1.6 胰岛素抵抗与动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS) 动脉粥样硬化是指在多种危险因素作用下，血脂异常沉积到血管壁，同时血管内膜功能或结构受损，血管通透性改变的渐进性病理过程，伴有炎性浸润，中膜平滑肌细胞迁移增殖，泡沫细胞形成和细胞外基质合成增加，最终形成动脉粥样硬化斑块[2]。脂质代谢紊乱是动脉粥样硬化的最基础环节。肥胖与高血压、高脂血症、糖尿病和代谢综合征患病率有关，这些心血管危险因素会促进活性氧（ROS）产生并诱发内皮功能障碍。肥胖时过多的脂肪堆积也会导致脂肪细胞功能障碍，并诱发氧化应激、炎症和胰岛素抵抗，导致内皮功能障碍。胰岛素抵抗可诱导心肌氧化应激，使心脏抗氧化防御系统受抑制，通过动脉壁的特殊改变，导致动脉粥样硬化血栓形成[2]。胰岛素抵抗状态下，血管内皮细胞释放一氧化氮（NO）减少、血管舒张功能降低，进而引起血压上升，长期高血压会导致血管内皮损害，进而演变至动脉粥样硬化。另外，胰岛素抵抗导致脂肪动员时，大量游离脂肪酸释放进入血液循环，肝脏以其为底物合成极低密度脂蛋白增加，进而有可能导致低密度脂蛋白(LDL)合成增加，同时代偿性高胰岛素血症可刺激多种炎症因子的表达和活化，加剧血管内皮细胞的炎症反应及氧化应激反应，损伤血管内膜，进一步促进动脉粥样硬化进程[22]。一项胰岛素抵抗介导的肥胖和心血管疾病大型前瞻性队列研究中，胰岛素抵抗是由三酰甘油-葡萄糖指数（TyG）评估的，94 136 名入组时无心血管疾病者在13.01 年的中位随访期间，有7 327 人发生心血管疾病，由三酰甘油-葡萄糖指数介导的超重和心血管疾病间的关联度是47.81%，一般肥胖和心血管疾病间的关联度是37.94%，表明适当控制胰岛素抵抗可以有效减少肥胖对心血管疾病的影响[23]。一项Meta 分析纳入了关于空腹血糖、空腹胰岛素或胰岛素抵抗指数与心血管疾病事件间关联的队列研究或病例对照研究，结果显示，与空腹血糖或空腹胰岛素浓度增加一个标准差相比，胰岛素抵抗指数增加一个标准差的冠心病发病风险更高，表明将胰岛素抵抗指数添加到冠心病风险预测模型中可能是有意义的[24]。

1.7 胰岛素抵抗与非酒精性脂肪肝（NAFLD）非酒精性脂肪肝是指除遗传疾病、药物、乙醇等其他明确因素外所诱导的肝脏病变，其发病机制可能是脂代谢紊乱、氧化应激和胰岛素抵抗等，常与代谢性疾病并存，如肥胖、高脂血症、T2DM、高血压病[2]。目前普遍接受的非酒精性脂肪肝的发病机制是由Day 等于1998 年提出的“二次打击”学说，游离脂肪酸可以损伤胰岛β 细胞，促进巨噬细胞浸润及炎症因子释放，导致胰岛素抵抗发生，代偿性高胰岛素血症可以上调固醇调节元件结合蛋白-1c，促进脂肪合成，加重肝细胞脂肪样变性。有学者认为，胰岛素抵抗可能是真正的“第一次打击”[25]。胰岛素抵抗使外周组织脂肪分解增强，血液中游离脂肪酸含量增加后，大量脂肪酸经门静脉到达肝脏导致肝细胞内脂质沉积[4]。高胰岛素水平可阻碍线粒体脂肪酸氧化，也会导致脂质沉积[4]。肝细胞脂质堆积等也可引起或进一步加重胰岛素抵抗，发生恶性循环。

胰高血糖素样多肽-1（GLP-1）可与胰岛β 细胞的胰高血糖素样多肽-1 受体结合促进胰岛素分泌，增加胰岛素敏感性。在非酒精性脂肪肝相关研究中，胰高血糖素样多肽-1 能够改善肝细胞脂肪变性，说明胰高血糖素样多肽-1 可能通过改善胰岛素抵抗进而缓解非酒精性脂肪肝[4]。二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂可抑制二肽基肽酶4 对胰高血糖素样多肽-1 的降解作用，从而升高内源性胰高血糖素样多肽-1 水平，对非酒精性脂肪肝具有保护作用，其作用机制可能是改善了胰岛素抵抗、抑制脂质合成、抑制炎症反应等[4]。噻唑烷二酮类药物作为胰岛素增敏剂，可改善胰岛素抵抗。谢伶俐等[26]在吡格列酮对非酒精性脂肪肝的影响研究中发现，吡格列酮联合非药物治疗后，病人TNF-α、IL-6水平及非酒精性脂肪肝、代谢综合征指标较对照组显著改善，病人治疗前后血清TNF-α、IL-6 水平差值与胰岛素抵抗指数差值呈显著正相关，胰岛素抵抗指数差值与疗效级别亦呈显著正相关，说明吡格列酮可能是通过缓解机体炎症指标改善胰岛素抵抗参与病变治疗过程。

2 非营养素对NCD 的缓解作用

NCD 是一组由基因和环境因素相互作用产生的慢性低度炎症性疾病。由于长期能量摄入大于能量消耗，导致机体代谢障碍、脂质堆积，继而引起胰岛素抵抗、慢性炎性浸润和氧化应激产物增加，三者恶性循环，又由于个体（基因）差异，机体可能表现为不同临床类型特征，如单纯性肥胖、原发性高血糖、原发性高尿酸、原发性高血脂等，由于机体各种酶、受体、蛋白相互信号转导以及炎性浸润、氧化应激反应和胰岛素抵抗的恶性循环，疾病常相伴发生或互相转化，被认为是代谢综合征的重要病理生理基础的胰岛素抵抗，可能是疾病间相互作用的关键。

非营养素是对膳食中除六大营养素之外的植物类生物活性物质的总称[27]，具有抗炎、抗氧化、调节代谢及改善胰岛素抵抗的作用。常见的非营养素有酚类化合物、黄酮类化合物、萜类化合物、硫化物等。已有研究表明，非营养素虽不能提供营养物质，但在维护人类生理功能及预防某些疾病方面具有不可或缺的作用[28]。绿茶提取物显著增加了24 h 内的能量消耗和脂肪氧化, 可能通过增加并延长交感神经刺激产热，使体脂及脏器周围脂肪沉积减少[29-30]。肉鸡实验发现，与对照组相比，茶多酚显著降低了肉鸡的腹部和皮下脂肪量，降低了血清三酰甘油、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平，脂质合成代谢基因的表达水平显著下调，而脂肪转运和分解代谢相关基因上调[31]。Yazdankhah 等[32]研究桑葚提取物对T2DM 的作用机制发现，由于黑桑葚提取物中含有多酚类化合物，在同一浓度下，其清除自由基的能力比维生素C 更强。富含冻干黑桑葚提取物的面条对α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶有显著的抑制作用，与阿卡波糖相比，富含冻干黑桑葚提取物的面条半抑制质量浓度（IC50）更低。加入不同浓度的黑桑葚提取物的熟面条淀粉水解指数和预测血糖指数均明显下降，尤其是加入1.5%的提取物时。将以60%乙醇为洗脱溶剂的苹果树枝粗提物应用于小剂量链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠，给药2 h后，小鼠血糖降低效果较好，给药1 周后小鼠血液中三酰甘油含量明显降低，且小鼠体内葡萄糖代谢加快；体外实验发现，以60%乙醇为洗脱溶剂的苹果树枝粗提物具有促进β 细胞增殖的作用，且有浓度依赖性[33]。Koupý 等[34]研究后指出，胡芦巴碱的抗糖尿病疗效与格列本脲相当，比西他列汀更有效，其降血糖作用主要归功于可以增加胰岛素分泌、减少胰岛素抵抗以及改善B 细胞的再生作用。Najdi 等[35]研究发现，在服用葫芦巴3 个月后，T2DM 病人空腹胰岛素水平和高密度脂蛋白/低密度脂蛋白比率明显提高，胰岛素抵抗指数、糖化血红蛋白（HbA1c）、低密度脂蛋白和三酰甘油水平降低。三白草酮高剂量组对糖尿病小鼠TNF-α和IL-6 的降低程度较二甲双胍明显，说明其可能通过抑制小鼠体内炎症反应减轻胰岛β 细胞损伤[36]。富硒灵芝高剂量组糖尿病小鼠TNF-α、白细胞介素-1α（IL-1α）和IL-6、丙二醛(MDA)均明显低于二甲双胍组，超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽（GSH）均明显高于二甲双胍组，而中剂量、高剂量组磷酸酰肌醇激酶（PI3K）磷酸化水平和低剂量、中剂量、高剂量组蛋白激酶B（Akt）磷酸化水平均高于二甲双胍组，说明富硒灵芝对糖尿病大鼠的炎症和氧化应激有明显调节作用，其机制可能与激活PI3K/Akt 信号通路有关[37]。一项动物实验表明，决明子总蒽醌通过激活PI3K-Akt 信号通路促进葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)易位发挥抗高血糖作用[38]。一项动物实验结果显示，伞形酮+慢性不可预见性温和应激(CUMS)组小鼠的胰岛素受体、胰岛素受体底物-1、糖原合成酶激酶-3β、PI3K/Akt 磷酸化较模型组显著增加，说明伞形酮可能通过PI3K-Akt 通路缓解慢性不可预测的轻度应激诱导的胰岛素抵抗[39]。另一项动物实验表明，柴胡皂苷D 降低血糖、抑制炎症、降低T2DM 大鼠胰岛素抵抗可能是由于其抑制了Forkhead 转录因子1（FoxO1）/过氧化物酶体增殖物激活受体γ 辅激活因子1α(PGC-1α)信号通路[40]。葛根素组与二甲双胍组能有效降低糖尿病小鼠血管内皮炎症因子表达，降低血管细胞黏附分子(VCAM-1)和细胞间黏附分子(ICAM-1)表达，改善糖尿病小鼠血管内皮损伤[41]。

3 家庭护士食疗理论

目前NCD 的治疗主要为西药治疗，治疗程度有限且不良反应较多。韩世范教授运用本体论思想归纳地中海饮食、日本饮食、终止高血压(DASH)饮食、江南饮食等健康饮食模式共性，得出非营养素在预防疾病、保持健康方面有积极作用的结论，进而提出一个系统的指导NCD 治疗的现代食疗理论——家庭护士食疗理论[28]，该理论是由护士从非营养素角度出发开出饮食处方或农产品处方，利用非营养素抗炎、抗氧化、调节机体代谢特性，缓解机体胰岛素抵抗及其恶性循环，进而缓解NCD。团队利用富含非营养素饮食对T2DM、原发性高血压、非酒精性脂肪肝、原发性高尿酸血症等病人进行短期临床干预，效果显著，病人对治疗过程满意度较高 ，证明家庭护士食疗理论具有可靠性和有效性。该理论可以运用于慢性病预防、治疗、康复的各个阶段，对慢性病的控制、治疗、预后均有积极意义。