慢性肌肉骨骼疼痛病人中枢敏化的研究进展

韩瑞娟，张俊娟，张士变，李佳佳，贾田田，姚倩倩

1.河南大学护理与健康学院，河南 475000；2.河南省人民医院

慢性疼痛是指超过正常组织愈合时间，持续或反复发作超过3 个月的疼痛[1]。慢性肌肉骨骼疼痛（chronic musculoskeletal pain，CMP）是指原发或继发于关节、骨骼、肌肉、肌腱和神经的慢性疼痛，包括常见的腰背痛、颈肩痛、类风湿性关节炎疼痛、髋关节和膝关节炎疼痛、肌筋膜疼痛综合征和纤维肌痛综合征等，共涉及人体运动系统的150 多种疾病[2]。CMP 病人长期遭受疼痛困扰，不仅影响生活质量，还会使病人产生严重的心理障碍。随着我国CMP 患病率逐年上升，CMP 治疗也越来越受医护人员重视。医疗技术的进步使CMP 治疗取得一定成效，但仍存在一定难度，79%的病人对疼痛管理效果不满意[3]。中枢敏化（central sensitization，CS）是慢性疼痛的机制之一，与慢性疼痛的发展和维持有关，强烈影响病人活动能力、情绪、睡眠、疼痛评分和生活质量，可以有效预测未来疼痛改善、功能恢复及不良结局[4]。中枢敏化广泛存在于慢性疼痛病人中，尤其常见于疼痛治疗效果不佳、疼痛反复出现的CMP 及术后慢性疼痛病人，严重影响病人的生活质量和心理健康[5]。国外对中枢敏化的研究相对成熟，我国对中枢敏化的研究较少，多为对中枢敏化相关机制的探讨。现对中枢敏化的定义、CMP 病人中枢敏化研究现状、不良结局、评估工具、影响因素、干预策略等进行综述，以期为我国医护人员采取有效的多模式、个性化疼痛管理策略，减轻CMP 发展，改善病人治疗期间的疼痛体验提供新方向。

1 中枢敏化的定义

中枢敏化由Woolf 等[6]在大鼠实验室研究中首次提出，是“中枢神经系统内信号的放大，引起疼痛过敏”。2008 年国际疼痛研究协会（IASP）将中枢敏化定义为一个生理过程，即“中枢神经系统中的伤害性神经元对其正常阈值下传入输入的反应性增加”。2019年，Den Boer 等[7]将中枢敏化定义为中枢神经系统的过度兴奋。中枢敏化是一种常见的非器质性疾病的病理生理机制，与慢性疼痛的发展和维持有关，其主要表现为中枢神经系统阈值降低（痛觉异常），对伤害性刺激的反应性增加和后遗症延长（痛觉过敏），以及使非损伤组织的输入能够产生疼痛的接受区扩大（继发性痛觉过敏）[5]。Yunus[8]认为多种疾病的病理机制可能均与中枢敏化有关，其将这类疾病归为一个家族，统称为中枢敏化综合征（central sensitization syndromes，CSS）。

2 CMP 病人中枢敏化的研究现状

已有研究显示，20%～40%计划接受全膝关节置换术的晚期膝关节骨性关节炎病人出现中枢敏化症状[9]。一项关于日本居民中枢敏化综合征患病率的大规模调查显示，中枢敏化综合征患病率为4.2%[10]。中枢敏化在CMP 障碍疾病病人中发生率较高，尤其是腰痛和颈痛病人，其中14.6%的女性和1.7%的男性中枢敏化得分＞40 分[11]。然而，由于评估工具的限制，我国对CMP 中枢敏化的研究尚不多见。

3 CMP 病人中枢敏化的不良结局

中枢敏化不仅会加重病人焦虑、抑郁等负性情绪，而且可能严重影响病人临床结局和健康相关生活质量，使病人产生不公平感和不合理的术前结果期望[12-13]。中枢敏化不仅会使病人的局部急性疼痛向慢性广泛性疼痛发展，增加术后疼痛强度，延长疼痛持续时间，影响病人功能恢复，而且是初次膝关节置换术伤口并发症的危险因素和CMP 病人疲劳的独立预测因素[14-15]。Sasaki 等[16]针对接受膝关节置换术的病人进行研究，结果显示，膝关节置换术病人术前的中枢敏化程度与膝关节置换术后生活质量改善呈负相关。Kim等[12]对324 例单侧膝关节骨性关节炎病人进行调查，结果显示，中枢敏化组病人对疼痛缓解和心理幸福感的期望高于非中枢敏化组病人，虽然较高的术前期望值与良好的术后结果相关，但未达到术前期望往往会导致病人不满意。我国学者指出，疼痛敏感性与不公平感呈正相关，对疼痛越敏感的病人，不公平感得分越高[17]。提示应确定中枢敏化在CMP 中的作用机制，重视CMP 病人中枢敏化治疗和疼痛管理，组建多学科团队，提高病人对中枢敏化的认知，减少疼痛和疼痛相关的疾病的发病率，改善临床结局和生活质量。

4 中枢敏化的评估工具

4.1 中枢敏化量表（The Central Sensitization Inventory，CSI）CSI 是Mayer 等[18]于2012 年根据中枢敏化综合征的临床表现编制的自评量表，用于评估慢性疼痛病人中枢敏化或中枢敏化综合征相关症状，并量化这些症状的程度。该量表重测信度为0.817，Cronbach's α系数为0.879，已被多个国家（如德国、俄罗斯、芬兰、韩国等）翻译和跨文化调试。该量表分为A、B 两个部分，包括躯体症状、情绪及疼痛敏感度相关问题。A 部分共25 个条目，各条目采用Likert 5 级评分法（“从不”计0 分，“很少”计1 分，“有时”计2 分，“经常”计3 分，“总是”计4 分）。B 部分（不参与评分）询问被调查者以前是否被诊断出患有1 种或多种特定疾病，包括7 种独立的中枢敏化综合征和3 种中枢敏化综合征相关疾病。CSI 总分为0～100 分，得分越高代表中枢敏化越严重，0～29 分为亚临床状态，30～39 分为轻度，40～49分为中度，50～59 分为重度，60～100 分为极重度。≥40 分即被认为具有临床意义的中枢敏化，提示中枢敏化综合征。目前，朱冰倩等正在进行此量表的汉化与跨文化调试。

4.2 异常性疼痛自评量表（Allodynia Symptom Checklist，ASC）ASC 由Jakubowski 等[19]于2005 年首次编制，旨在量化皮肤异常性疼痛症状，便于医生快速识别痛觉异常病人。ASC 包括12 个条目（问题），其中5 个条目用于评估热能（温度相关）异常性疼痛相关症状，5 个条目用于评估静态异常性疼痛相关症状，另外2 个条目用于评估动态异常性疼痛相关症状，回答“不影响我”“从不出现”“很少出现”计0 分，回答“一半以下时间出现”计1 分，回答“一半以上时间出现”计2分，0～2 分为无异常性疼痛症状，3～5 分为轻度异常性疼痛症状，6～8 分为中度异常性疼痛症状，≥9 分为重度异常性疼痛症状。量表的Cronbach's α 系数为0.78，信度和效度良好。Florencio 等[20]将此量表用于30 例女性偏头痛病人的皮肤异常症状调查，结果显示量表具有较好的一致性，其Cronbach's α 系数为0.72～0.80。张娜[21]将ASC 进行翻译并应用于预防性治疗对偏头痛病人中枢敏化影响的研究中，再次证实量表可靠性较高。

4.3 定量感觉测试（Quantitative Sensory Testing，QST）QST 是采用计算机测试仪，通过7 个标准的独立测试，评估13 个参数，以测试人体皮肤的冷热阈值、振动觉阈值，以确定不同传入神经纤维和中枢通路的伤害感受特性，对感知和疼痛阈值进行量化分析和评估[22]。QST 是由德国神经病理性疼痛研究网络建立的客观、定量评价感觉神经功能的工具，于20 世纪70 年代开始应用于临床。QST 有利于确定慢性疼痛的共同机制，指导开发非药物行为干预措施以减少疼痛和疼痛相关疾病发病率。然而，由于QST 的应用需要专门的设备和对评估人员进行培训，使用成本较高，因此在临床常规和流行病学研究中不如CSI 应用广泛。

5 CMP 病人中枢敏化的影响因素

5.1 人口社会学因素 影响CMP 病人中枢敏化的人口社会学因素包括性别、年龄、体质指数（BMI）等。性别通常被认为是中枢敏化发病的一个独立因素。Haruyama 等[10]对21 665 名日本居民进行横断面调查，结果显示，无论是健康人群还是肌肉骨骼疾病病人，女性中枢敏化的发病率均显著高于男性，可能与女性对疼痛的耐受力较低及疼痛敏感性较高有关。Roldán-Jiménez等[11]的研究发现，不同年龄、性别和BMI 的CMP 病人中枢敏化得分存在差异，其中不同性别和年龄的差异明显，与Knezevic 等[23]的研究结果一致。这些结果可能与性激素对中枢疼痛调节引起疼痛阈值改变有关，但原因的多样性仍需进一步研究。

5.2 心理因素

5.2.1 疼痛灾难化 疼痛灾难化是指经历实际或预期疼痛体验时所表现的夸大的负面心态[24]。一项针对238 例慢性下腰痛病人的调查显示，病人中枢敏化评分与心理社会学因素显著相关，其中疼痛灾难化思维对中枢敏化评分影响最大[25]，与Koh 等[26]的研究结果相似，即具有高水平疼痛灾难化的病人出现中枢敏化的概率是未表现出高水平疼痛灾难化病人的2 倍多。Pressman 等[27]使用实验室的辣椒素模型研究发现，疼痛灾难化在继发痛觉过敏和潜在的中枢敏化领域发挥着重要作用。研究显示，疼痛灾难化既是疼痛结果的有效预测因子，又会调节睡眠效率和中枢敏化间的关系[28]。因此，在临床治疗疼痛时除药物干预，还应做到以人为本，通过心理疗法改变病人不良认知，帮助病人树立正确的疼痛观念，降低病人疼痛灾难化水平，改变病人的中枢敏化状态，减轻疼痛带来的不适感。

5.2.2 身体意识 身体意识被定义为源于身体生理状态的感觉意识，涉及由个人在其社会和文化环境中的态度、信仰及经验塑造的互动过程（包括疼痛和情感）、行动（包括运动）和评价，包括适应性身体意识和非适应性身体意识。Colgan 等[29]对280 例慢性疼痛病人进行在线调查，发现适应性身体意识与中枢敏化和疼痛的强度呈负相关，适应性身体意识越强，中枢敏化和疼痛强度越低，这可能是由于适应性身体意识在功能上将疼痛的感觉维度与疼痛的情感方面分离，从而使具有更强身体意识的个人对疼痛刺激的看法更加中立。临床医护人员可以考虑采用针对适应性身体意识的干预处理中枢敏化过程和相关症状。

5.2.3 其他 已有研究表明，焦虑、抑郁、不充分的疾病认知、压力感知与慢性疼痛中枢敏化的发生密切相关[30-32]。Clark 等[33]在研究中发现，人格特质（敏感型特质和焦虑特质）与中枢敏化症状显著相关，高防御、高焦虑类型的人格可以预测慢性下腰痛病人中枢敏化症状。因此，对慢性疼痛病人中枢敏化进行护理时，不仅可以从改变病人消极思想和不合理的认知着手，而且可以从病人性格特点方面入手，制定个体化的心理干预方案，降低病人中枢敏化水平。

5.3 生活方式 已有研究显示，CMP 病人的中枢敏化与睡眠障碍间存在相互作用[34]。睡眠障碍使CMP病人中枢神经系统持续过度兴奋，睡眠不佳会降低疼痛阈值导致痛觉过敏，中枢神经系统过敏会反过来增加失眠发生率和严重程度，形成中枢敏化和睡眠障碍间的恶性循环。Campbell 等[28]研究指出，病人睡眠质量与疼痛敏感度有关，睡眠质量越低的病人，中枢敏化水平越高，尤其在慢性骨性关节炎病人中，失眠可以作为中枢敏化的识别标志。Smith 等[35]研究表明，睡眠中断可能会以不同的方式增加男性和女性的中枢敏化程度，这通常与神经病理性疼痛有关。Moriki 等[31]研究显示，睡眠质量通过压力和焦虑的感知影响病人中枢敏化状态，此外，疼痛相关的睡眠干扰程度与疼痛病人中枢敏化风险有关。因此，评估CMP 病人的睡眠状况、改善病人睡眠质量对中枢敏化与疼痛的管理至关重要。

5.4 疾病相关因素 疼痛部位、持续时间和频率对中枢敏化相关症状有重要影响。Tanaka 等[36]对CMP 病人研究后发现，疼痛部位是中枢敏化的独立影响因素，2 个及以上部位疼痛的病人中枢敏化评分高于1 个部位疼痛的病人；脊柱与四肢疼痛的病人会比其他部位疼痛的病人更容易出现中枢敏化症状；与急性疼痛病人相比，这种现象在慢性疼痛病人中更明显。但另一项研究显示，中枢敏化在CMP，尤其是慢性腰痛和颈痛病人中发生率较高[11]。另外，较高的疼痛频率也会增加中枢敏化程度[30]。已有研究显示，髋关节骨性关节炎病人滑膜神经营养生长因子（NGF）表达水平与髋关节功能呈负相关，与中枢敏化程度呈正相关[37]。以上研究结果提供了慢性疼痛治疗的一个新靶点，医护人员应对疼痛持续时间长、疼痛部位多、疼痛频率高、腰痛和颈痛病人给予更多关注，并及时进行中枢敏化干预。

6 CMP 病人中枢敏化的干预策略

6.1 运动干预 有氧运动是针对健康问题推荐的运动类型，几乎对每个身体系统的适应性改善均有益，在CMP 病人中，通过心血管系统和疼痛调制间的联系，可以引入运动诱导痛觉减退。Karaca 等[38]将50 例疼痛持续超过3 个月的CMP 病人随机分为对照组和有氧运动组，对照组接受常规物理治疗，包括经皮神经电刺激、表面热刺激和基础拉伸、肌肉加强等运动；有氧运动组在常规物理治疗基础上，在跑步机上进行有氧运动，每周5 d，共2 周，有氧运动以最大心率的70%～85%进行，并由训练有素的护士监督，结果显示，有氧运动结合常规物理治疗有利于提高病人疼痛刺激兴奋阈值和个体耐力，降低病人疼痛敏感性，显著改善病人与健康相关的生活质量。一项关于有氧运动是否影响CMP 病人疼痛敏化的系统综述提供了有氧运动降低CMP 个体的疼痛敏感度的证据[39]。但目前研究也存在一定不足，还需要进行多中心、大样本的随机对照试验以确定疼痛敏感干预是否可以减少残疾和提高生活质量等。

6.2 疼痛神经科学教育 中枢敏化是一种不适应类型的神经可塑，在组织愈合发生后很长一段时间内仍保持伤害性超敏。疼痛神经科学教育有利于增加病人的潜在疼痛生理知识，降低疼痛的威胁，重新定义疼痛的概念。Malfliet 等[40]将120 例慢性脊柱疼痛病人随机分为疼痛神经科学教育组和常规疼痛教育组，每组病人分3 次进行干预，1 次干预为小组会议，1 次干预为在线会议，1 次干预为个人会议，结果显示，疼痛神经科学教育改善了慢性脊柱疼痛病人的运动恐惧症和疾病负性后果，中枢敏化症状较高的病人疼痛灾难化水平改善更明显。Malfliet 等[41]的另一项研究表明，疼痛神经科学教育与以认知为目标的运动控制训练相结合，在改善慢性脊柱疼痛病人的疼痛、中枢敏化症状、残疾、心理和身体功能以及认知方面比物理疗法更有效。疼痛神经科学教育重新定义了病人对疼痛的信念，增加了他们对疼痛的认识，减少了疼痛威胁，运动计划有利于将不适当的信念和感知转变为正确的信念和感知。

6.3 高频重复经颅磁刺激 高频重复经颅磁刺激通过激活运动皮质（中央前回）区域存在的各种神经回路进行兴奋性调节，这些回路涉及对疼痛的感觉、注意或情绪的控制[42]。近年来，临床医生使用重复经颅磁刺激进行各种疼痛管理，Nguyen 等[43]以10 Hz 的频率对1例具有中枢敏化症状的膝骨关节炎病人右侧运动皮质进行重复经颅磁刺激，经过10 个疗程，病人疼痛减少了67%，睡眠障碍和疲劳也改善了57%～67%，中枢敏化评分下降70%。可见，高频重复经颅磁刺激能改变皮质兴奋性，调节病人情绪，是治疗与中枢敏化相关的神经病理性疼痛和心理症状的有效方法。

6.4 其他 Anderson 等[44]研究显示，分级运动想象（包含3 个步骤，即偏侧性训练、想象运动和镜像治疗）在CMP 病人的中枢敏化干预中具有良好效果。暴露在沉浸式虚拟环境中可以调节内源性疼痛和中枢敏化的感知相关性[45]。药物干预对中枢敏化病人具有镇痛和情绪改善的双重作用，常用的药物有度洛西汀等[46]。以上研究为病人的中枢疼痛提供了止痛策略。

7 小结

中枢敏化在CMP 病人中普遍存在，是维持CMP的核心机制之一，对病人疼痛感知和镇痛效果造成极大的负面影响，重视对病人中枢敏化状况的评估和干预是实现CMP 有效控制的重要方法。目前，我国对中枢敏化的研究处于探索阶段，可以参考国外已有研究成果，编制符合我国文化背景的中枢敏化测评工具，根据疼痛发展轨迹，开展CMP 病人中枢敏化的量性研究，针对中枢敏化症状，从不同角度探索并制定符合我国国情和文化背景的管理方法和干预措施，降低CMP病人中枢敏化水平，减轻中枢敏化不良影响，改善病人康复轨迹和生活质量，为CMP 的管理提供新视角。