加味六君子汤治疗结直肠癌术后化疗不良反应的临床研究

汤恒电， 王炜

（1.广州中医药大学第五临床医学院，广东广州 510405；2.广州中医药大学附属广东省第二中医院，广东广州 510095）

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）包括结肠癌和直肠癌，是常见的消化系统恶性肿瘤。根据2020 年国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）的统计，全球有超过1 900 万结直肠癌新增确诊病例和935 000 死亡病例，已成为全球仅次于肺癌的第三大常见癌症[1]。当前，我国生育率持续下降，人口增长缓慢，老年人群的比重持续增加。从发展趋势来看，大肠癌的患病率会不断增加，将成为发病率上升最快的恶性肿瘤[2]。

随着时代的发展和医疗技术的进步，各项对结直肠癌的深入研究成果以及新型药物的开发，给结直肠癌患者带来了多种选择，显著改善了患者的预后，延长了生存期，提高了生存率[3]。化疗已成为大肠癌治疗的重要手段和方法。但由于其细胞毒性作用，化疗药物易引起骨髓造血功能抑制、消化功能障碍、心律失常、严重组织坏死等各种不良反应，甚至可能危及生命[4]，严重影响患者的继续治疗和生活质量。因此，如何有效降低化疗药物对人体的不良影响，减轻患者化疗的痛苦，已成为众多医务工作者追求的目标。中医药历史悠久，是中华民族传统优秀文化的一个瑰宝，其治病求本、辨证论治、强调祛邪与扶正共举的理念，在临床上发挥着重要的作用。近年来，中药在缓解化疗毒性、增强免疫力、改善患者预后、提高生活质量和延长寿命等方面疗效显著，已得到许多临床研究的证实。本研究根据化疗后出现乏力、不思饮食、恶心欲呕、大便溏稀等临床表现，从脾虚痰湿的角度分析加味六君子汤在结直肠癌术后化疗不良反应中的应用价值，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组 选取2020 年10 月20 日至2021年12月20日在广东省第二中医医院行结直肠癌根治术并进行化疗，中医证型为脾虚痰湿证的患者，共62 例。根据就诊先后顺序，采用随机数字表法将患者随机分为对照组和治疗组，每组各31例。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照《中国结直肠癌诊疗规范（2020 版）》[5]中的结直肠癌诊断标准，综合分析患者的症状体征、既往病史、实验室检查指标、影像学检查、电子结肠镜及病理诊断等数据。（1）临床表现：①出现贫血、消瘦、乏力、低热等全身症状；②粪便性状的变化（变细、血便、黏液便等）；③排便习惯的改变；④腹痛或腹部不适；⑤腹部肿块；⑥肠梗阻的相关表现。（2）经组织病理学检查确诊为结直肠癌。符合以上两项即可确诊。

1.2.2 中医诊断标准 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[6]和《中医实用内科学》[7]，根据临床症状和舌苔脉象情况，制定脾虚痰湿证的诊断标准。主症：神疲乏力，大便溏稀，食欲不振；次症：倦怠懒言，进食后腹胀，腹痛，面色苍白，排便乏力，口粘而不渴；舌脉象：舌苔白厚腻，脉弱无力。舌脉象必备加2个主症和2个次症状，或舌脉象必备加1 个主症和3 个次症才能确诊。

1.3 纳入标准 ①根据病理结果，符合结直肠癌术后诊断标准，且有明确的辅助化疗指征；②根据中医辨证分型，符合大肠癌术后脾虚痰湿证的中医诊断标准；③年龄大于20 岁，小于90 岁；④Karnofsky 功能状态评分（KPS）≥ 70 分；⑤无化疗禁忌症；⑥近3个月未接受放疗、化疗、分子靶向治疗；⑦无心脑血管系统、血液系统、内分泌系统及其他系统的全身严重疾病患者；⑧自愿接受试验并签署知情同意书的患者。

1.4 排除标准 ①不符合大肠癌的诊断标准和中医脾虚痰湿证的诊断标准的患者；②年龄小于20 岁或大于90 岁的患者；③KPS 评分＜70 分的患者；④预期生存时间＜4个月，或伴有心脑血管系统、血液系统、内分泌系统疾病和肝肾功能不全及精神障碍的患者；⑤近3 个月内已接受辅助放疗、化疗、靶向治疗的患者；⑥对化疗药物或加味六君子汤的中药成分过敏的患者；⑦意识不清、智力低下，不能配合治疗的患者，或依从性差，不愿意配合中药治疗的患者。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组 单纯给予FoLFox方案化疗。①奥沙利铂（深圳海王药业有限公司生产，批准文号：国药准字H20031047），于化疗周期第1 天（d1）静脉滴注，剂量为100 mg/m2；②亚叶酸钙（江苏恒瑞医药股份有限公司生产，批准文号：国药准字H20000584），d1-d5静脉滴注，剂量为400 mg/m2；③氟尿嘧啶（上海旭东海普药业有限公司生产，批准文号：国药准字H31020593），d1-d5 静脉滴注，剂量为400 mg/m2。14 d 为1 个化疗周期，共观察4个周期。

1.5.2 治疗组 在对照组FoLFox方案化疗的基础上配合加味六君子汤治疗，即在每一化疗周期开始后给予服用加味六君子汤。方药组成为党参15 g、白术12 g、茯苓12 g、黄芪10 g、陈皮9 g、制半夏9 g、木香9 g、砂仁9 g、厚朴9 g、白芍9 g、炙甘草6 g、鸡内金3 g。上述中药均采用广东一方制药有限公司生产的中药颗粒剂，由广东省第二中医医院中药房提供。每日1剂，分2次于早晚饭后服用，每次用100 mL 温开水冲服，14 d 为1个治疗周期，共观察4个周期。

1.6 观察指标

1.6.1 中医证候评分 参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》[6]，依据患者疲劳、乏力、精神倦怠、腹痛、食欲不振、大便溏稀等中医证候的严重程度进行评分。观察2组患者治疗前后中医证候积分的变化情况。

1.6.2 KPS 评分 采用KPS 评分法评价患者的功能状态，根据患者疾病状况、能否生活自理等情况从0～100 进行评分；分数越高，则表示患者的健康状态越好。观察2 组患者治疗前后KPS 评分的变化情况。

1.6.3 肿瘤标志物 分别于治疗前后抽取患者空腹静脉血，由广东省第二中医医院检验科统一对患者的癌胚抗原（CEA）和糖类抗原（CA-199）等肿瘤标志物进行检测。观察2组患者治疗前后肿瘤标志物CEA和CA-199的变化情况。

1.6.4 安全性评估 观察2 组患者治疗过程中血常规、肝肾功能等相关安全性指标的变化情况，比较2组患者的不良反应发生率。

1.7 中医证候疗效评价标准 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[6]，依据治疗前后中医证候积分的变化情况评价疗效，采用尼莫地平法计算证候积分减少率：证候积分减少率=（治疗前总积分－治疗后总积分）/治疗前总积分×100% 。临床痊愈：症状消失，证候积分减少率≥95%。显效：症状明显改善，70% ≤证候积分减少率＜95%。有效：症状有所改善，30%≤证候积分减少率＜70%。无效：症状无明显改善，证候积分减少率＜30%。总有效率=（临床痊愈例数+显效例数+有效例数）/总病例数×100%。

1.8 统计方法 应用SPSS 26.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料满足正态分布者采用均数±标准差（）表示，方差齐时组间比较采用t检验，方差不齐时采用校正t检验；不满足正态性分布者用平均秩和四分位数[（P25，P50，P75）]表示，组间比较采用秩和检验。计数资料用率或构成比表示，组间比较采用χ2检验；等级资料组间比较采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者基线资料比较 治疗组31例患者中，男19 例，女12 例；年龄36～89 岁，平均（62.71 ±12.99）岁；病程6～17 个月，平均（11.39 ± 2.64）个月；发病部位为结肠者20 例，发病部位为直肠者11例。对照组31例患者中，男16例，女15例；年龄 45～87 岁，平均（62.10 ± 11.68）岁；病程7～19 个月，平均（12.71±3.65）个月；发病部位为结肠者23例，发病部位为直肠者8例。2组患者的性别、年龄、病程、发病部位等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），表明2 组患者的基线特征基本一致，具有可比性。

2.2 2组患者治疗前后KPS评分比较 表1结果显示：治疗前，2组患者的KPS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组患者的KPS 评分均较治疗前明显改善（P＜0.05），且治疗组在改善KPS 评分方面明显优于对照组，组间治疗后及差值比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表1 2组结直肠癌术后化疗患者治疗前后Karnofsky功能状态评分（KPS）比较Table 1 Comparison of Karnofsky Performance Status（KPS）scores between the two groups of colorectal cancer patients receiving postoperative chemotherapy before and after treatment [R（P25，P50，P75），分]

2.3 2 组患者治疗前后肿瘤标志物CEA、CA-199水平比较 表2 和表3 结果显示：治疗前，2 组患者的肿瘤标志物CEA、CA-199 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组患者的CEA、CA-199水平均无显著性变化（P＞0.05），组间治疗后及差值比较，差异也均无统计学意义（P＞0.05）。

表2 2组结直肠癌术后化疗患者治疗前后癌胚抗原（CEA）水平比较Table 2 Comparison of carcinoembryonic antigen（CEA）level between the two groups of colorectal cancer patients receiving postoperative chemotherapy before and after treatment [，（ng·mL-1）]

表2 2组结直肠癌术后化疗患者治疗前后癌胚抗原（CEA）水平比较Table 2 Comparison of carcinoembryonic antigen（CEA）level between the two groups of colorectal cancer patients receiving postoperative chemotherapy before and after treatment [，（ng·mL-1）]

组别治疗组对照组例数/例31 31治疗前4.91±2.25 5.15±2.65治疗后5.36±2.65 5.27±2.59差值-0.45±3.44-0.12±3.91

表3 2组结直肠癌术后化疗患者治疗前后糖类抗原（CA-199）水平比较Table 3 Comparison of carbohydrate antigen（CA-199）level between the two groups of colorectal cancer patients receiving postoperative chemotherapy before and after treatment [，（U·mL-1）]

表3 2组结直肠癌术后化疗患者治疗前后糖类抗原（CA-199）水平比较Table 3 Comparison of carbohydrate antigen（CA-199）level between the two groups of colorectal cancer patients receiving postoperative chemotherapy before and after treatment [，（U·mL-1）]

组别治疗组对照组例数/例31 31治疗前36.42±4.56 35.28±4.62治疗后36.51±5.10 36.36±4.20差值-0.09±6.68-1.08±6.15

2.4 2组患者治疗前后中医证候积分比较 表4结果显示：治疗前，2 组患者的中医证候积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组患者的中医证候积分均较治疗前明显改善（P＜0.01），且治疗组在改善中医证候积分方面明显优于对照组，组间治疗后及差值比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表4 2组结直肠癌术后化疗患者治疗前后中医证候积分比较Table 4 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of colorectal cancer patients receiving postoperative chemotherapy before and after treatment [R（P25，P50，P75），分]

2.5 2 组患者中医证候疗效比较 表5 结果显示：治疗4 个化疗周期后，治疗组的总有效率为93.55%（29/31），对照组为83.87%（26/31）；组间比较（秩和检验），治疗组的中医证候疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表5 2组结直肠癌术后化疗患者中医证候疗效比较Table 5 Comparison of TCM syndrome efficacy between the two groups of colorectal cancer patients receiving postoperative chemotherapy [例（%）]

2.6 安全性评估 表6 结果显示：骨髓抑制方面，治疗过程中，治疗组的各项不良反应发生率均较对照组低，但组间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。肝肾功能方面，2 组患者治疗前后各项指标均在正常值范围内。考虑患者骨髓抑制由化疗药物的细胞毒性引起的，可见加味六君子汤不但整体安全性良好，而且还有降低化疗药物不良反应发生率的趋势。

表6 2组结直肠癌术后化疗患者不良反应发生率比较Table 6 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups of colorectal cancer patients receiving postoperative chemotherapy

3 讨论

《2020年全球癌症信息网》最新更新的癌症负担统计表明，结直肠癌已成为许多国家民众早期死亡和预期寿命下降的主要原因，其发病率随着经济、科技、生产力和生活方式的不断发展变化而显著增加，尤其是在发达国家和发展中国家经济快速发展的地区，其中男性的总体发病率增加迅速[8]。中国是世界上最大的发展中国家，人口众多，大肠癌的患病率和致死率前景堪忧。据我国公布的2011年恶性疾病流行病学调查数据显示，2011年我国新增大肠癌患者388 000例，其中女性163 000例，城镇结直肠癌新发病例为258 000例（66.49%），明显高于农村的130 000 例（33.51%）[9]。近年来，随着科学技术的发展以及对结直肠癌病因病理的深入研究和新型药物的研发，大肠癌的诊治取得了长足的进展，从单纯的外科手术发展到了多学科的综合性、个性化的诊疗，其中化疗药物越来越扮演着举足轻重的角色。化学类药物治疗通过利用多种途径抑制细胞DNA 的复制从而杀灭癌症细胞，但其在杀死肿瘤细胞的过程中，也会对健康的细胞产生一定的致命性伤害，从而影响患者的化疗效果和对化疗的耐受性，并较大程度地影响了患者的生活质量。中医药因其疗效显著、副作用小等优势，受到越来越多的临床工作者的关注。期望本研究能为今后的肿瘤中西医综合治疗开辟一条新的道路。

在中医学经典著作中并无大肠癌的病名，但根据其腹内肿物、便血、腹痛等临床症状来看，可归入“积聚”“癥瘕”“肠覃”“脏毒”“锁肛痔”等疾病范畴。清代顾世澄的《疡医大全》曰：“肠者，大便下血也。盖因人之不避风毒，恣饮醇酒炙爆之物，纵欲，喜怒无常，脏腑郁抑，饮食自倍，肠胃乃伤，阴阳不和，关格壅滞，热毒下注，血渗大肠……俗谓之肠风”。多数学者认为，外感湿热、饮食不节、情志失调、正气亏虚等诸多因素致使湿热病邪留于肠腑，脏腑气机升降出入失衡，郁积成毒，损伤经脉，致使湿热、气滞、血瘀、毒聚等病理产物在肠道郁积成块而发病。本病病位在肠，但与脾、胃、肝、肾关系最为紧密；治疗上多从健脾、清热、解毒、化瘀、补益气血等方面着手，并取得了一定的治疗效果[10]。结直肠癌术后证型与结直肠癌的证型基本保持一致，虚证以脾虚气滞和肝肾阴虚为主，实证则以湿热瘀结居多[11]。然而，对于结直肠癌术后化疗不良反应的中医证型及有效方药研究甚少，目前尚无统一的认识。

结合中医古代文献研究与现代临床观察，王炜教授指出，结直肠癌患者多以脾虚、湿邪浸淫为主。脾属中焦。为气机升降的枢纽，是水液代谢的重要交通要道。脾虚则运化功能受损，水湿无法正常排出体外。《素问·至真要大论》曰：“诸湿肿满，皆属于脾”。水湿停聚，凝而不散，结为有形实邪，久则发为本病。正气本虚，加之手术对人体的打击、长期卧床与禁食及服用化疗等毒性药物，后天之气无法得到应有的补充，加重了对脾胃的损伤。清代陈士铎的《古今名医汇粹》曰：“脾统诸经之血”；清代医家沈明宗的《沈注金匮要略卷十六》曰：“人五脏六腑之血，全赖脾气统摄”。由此可见，一方面人体的精气神有赖于气血补养，气血的化生与正常运行有赖于脾脏的运化和统摄，脾的运化水谷功能正常，则食欲正常，气血化生充足，反之则不思饮食，难以腐熟水谷，气血虚弱，而表现为疲乏、大便溏薄等。另一方面，脾将运化水谷产生的精微物质上输至清窍及全身各处，脾气亏虚，升清无力，则清窍失养，故可见精神倦怠、疲乏无力等表现。脾气主升，胃气主降，脾虚则胃气横逆犯脾，气机升降失调，可造成胃气上逆而呕吐。而结直肠癌术后化疗患者临床表现多以倦怠乏力、不思饮食、恶心欲呕、大便溏薄、舌苔白腻、脉细濡为主，辨证多属脾虚痰湿，故自拟加味六君子汤治疗，全方由党参、白术、茯苓、黄芪、炙甘草、陈皮、制半夏、木香、砂仁、厚朴、白芍、鸡内金等中药组成，共奏健脾祛湿、调理气机的功效，从而达到治病求本的目标。

加味六君子汤是本科室的经验方，用于结直肠癌术后化疗不良反应的辅助用药，其原方起源于《古今名医方论》中的香砂六君子汤，在此基础上加用了黄芪、厚朴、白芍、鸡内金4 味中药。方中党参甘温益气，补脾肺之气，兼补血生津，《本草正义》记载：“党参补脾养胃，润肺生津，健运中气，本与人参不甚相远”；白术燥湿健脾助运，是益气健脾的首选药物；黄芪益气健脾，大补元气；茯苓健脾渗湿以祛湿浊；半夏降逆止呕，化痰祛湿；陈皮、木香行气导滞，疏理气机；砂仁味辛芳香，化浊行气，调理气机；甘草补益中气，调和诸药；再加上枳实、厚朴增加理气通腑之力，鸡内金健运消食，白芍养阴、缓急止痛，共奏补益脾气、理气止痛之功效。

现代药理学研究发现，党参具有改善胃肠蠕动功能、减轻溃疡创面、增强抗病能力、促进呼吸、改善血液循环和抗肿瘤等作用[12]；白术具有双向调控肠道活性，在肠道功能兴奋时具有抑制效应，肠道功能抑制时则具有兴奋效应，并具有抗溃疡、改善细胞免疫、抗肿瘤等功效[13]；茯苓多糖具有提高机体抵抗力的作用[14]；陈皮提取物能够清除氧自由基和抑制脂类过氧化物的作用[15]；半夏对呕吐中枢起到了一定的抑制作用，其多糖成分和生物碱也有抗癌作用[16]；木香具有促进胃肠功能的功效，能加速胃肠的运动，促进胃肠的排泄，减轻胃部的损害，并具有一定的抗癌的功效[17]；砂仁可以加强胃肠蠕动，增加消化液的分泌，有助于促进消化，缓解肠胀气，还可以改善肠道菌群，防止腹泻[18]；枳实可以缓解小肠痉挛，增加胃肠收缩节律，改善疲劳症状[19]；厚朴小剂量使用具有促进肠道蠕动、抑制细菌繁殖和抗癌作用[20]；白芍能改善大鼠体内巨噬细胞的吞噬能力，提高免疫力，并具有明显的镇痛效果[21]；鸡内金对胃蛋白酶和胰脂肪酶的活力有一定的促进作用[22]。

本研究结果显示：治疗4个化疗周期后，治疗组的总有效率为93.55%（29/31），对照组为83.87%（26/31）；组间比较（秩和检验），治疗组的中医证候疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。同时，治疗组在改善KPS 评分和中医证候积分方面明显优于对照组，组间治疗后及差值比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。结果表明加味六君子汤具有在一定程度上改善结直肠癌术后化疗不良反应的临床效果，可作为辅助治疗方法以弥补西医治疗的不足。