Brugada 波心电机制的新认识

李韩 钟国强

1 Brugada 波的概述

1.1 Brugada 波的定义及其与Brugada 综合征的关系

Brugada 波1992 年由Brugada 兄弟首次提出,它是一种特殊的心电图形,表现为右束支阻滞、右胸导联ST 段抬高和T 波倒置“三联征”。Brugada综合征(Brugada syndrome,BrS)是导致持续室性心律失常,从而引起心脏性猝死(sudden cardiac death,SCD)的遗传性心脏病之一,而Brudaga 波则是一种临时性的、可逆转的心电图改变,不需要特殊治疗。但是Brugada 波在某些情况下可能与BrS 有关,它可能是BrS 的早期表现或亚临床形式。因此,对于出现Brugada 波的患者,尤其是有家族史或其他心脏疾病风险因素的患者,应密切监测并进一步评估其是否存在BrS。BrS 的全球流行率为(2～20)/10 000,东南亚的患病率最高,为3.7/1 000,其中泰国的发病率高达17.7/1 000[1],是东南亚国家的地方性疾病。BrS 可以发生在任何年龄,典型症状包括心悸、头晕、反复发作的晕厥、夜间濒死呼吸和SCD,都发生于夜间或白天休息时,常伴有发热。许多患者在首次诊断过程中常无症状,是导致40 岁以下死亡患者漏诊的一个重要原因[2],男性患病率是女性的8～10 倍;4%～12%的SCD 和20%以上的猝死病因均为BrS,在有心脏骤停病史的患者中,5 年内室性心动过速(简称室速)或心室颤动(简称室颤)复发的风险约为50%,男性患者更易发生室速、室颤等恶性心律失常[3-4],约20%的BrS 患者会出现室上性心律失常,其中心房颤动最为常见[5]。

1.2 心电图表现

Brugada 波心电图可分为三种类型:①1 型心电图,以V1—V3导联ST 段内凹抬高≥2 mm 为特征,合并有负向T 波;②2 型心电图,以V1—V3导联鞍形ST 段抬高＞2 mm 为特征;③3 型心电图,表现为1 型或2 型,但ST 段抬高＜2 mm。钠通道阻滞剂,如阿义马林、普鲁卡因胺、氟卡尼、丙吡胺、普罗帕酮和匹西卡尼等药物,在ST 段基线抬高未达诊断标准的情况下,有利于对BrS 的诊断。

2 对Brugada 波的传统认识

2.1 遗传学病因

Brugada 波与钠、钾、钙离子通道相关基因的变异有关,钠电压门控通道α 亚基5(SCN5A)基因编码钠离子通道α 亚基,被认为是形成Brugada 波的主要遗传因子。在25%～30%的BrS 患者中发现SCN5A突变[6];与BrS 表型相关的SCN5A突变导致其编码的蛋白功能丧失,通过SCN5A突变明确诊断BrS 的概率为11%～28%[7]。

2.2 电生理学机制

2.2.1 去极化理论 右心室流出道(right ventricular outflow tract,RVOT)纤维化和缝隙连接蛋白(Cx43)减少,导致RVOT 处兴奋传导减慢造成除极延迟,从而导致右心室与RVOT 之间形成电位梯度。RVOT部位的膜电位低于右心室,促使细胞之间兴奋从右心室传向RVOT,再传向右心室,形成了折返环路,位于RVOT 体表投影的电极(V1—V3导联)记录到ST 段抬高。在动作电位末期RVOT 电位高于右心室,促使细胞之间兴奋从RVOT 传向右心室,形成闭环传导方向反转,体表投影心电图上记录到倒置T波。通过对BrS 和电风暴患者进行心内膜及心外膜标测和消融的电生理学检查发现,RVOT 区域电脉冲传导极其缓慢,支持去极化理论。ANTZELEVITCH 团队研究发现,BrS 患者RVOT 中显示晚电位和碎裂双电位,对RVOT 行心外膜部位射频消融能显著降低BrS 患者心律失常易损性和ST 段抬高程度[8]。

2.2.2 复极化理论 正常情况下,快钠通道的钠离子内流形成内向电流,瞬时外向钾电流(Ito)的钾离子外流形成的外向电流使电位迅速下降,从而形成动作电位尖峰波。复极化理论认为,钠离子内向电流的减少和钾离子外向电流的增加导致了右心室心外膜相对于心内膜的动作电位切迹的加重,当钠离子内向电流减少(如SCN5A基因突等)时,外向电流大于内向电流,内、外膜电位差增大,产生跨壁电压梯度,在心电图上表现为BrS 患者特有的ST 段抬高。在1 期结束时,某些心外膜部位发生全复极或无复极,失去其动作电位,导致心外膜局部复极离散。由于复极离散程度的增加,正常传导的电激动可进入早复极部位易损期,通过2 相折返机制,引起局部兴奋,促发恶性室性心律失常的发生[9]。在RVOT 处有高复极化梯度和延迟复极化不同电活动同时存在,室性心动过速和心室颤动的发生与钙或钾电流失衡导致的复极化受损可能相关;钙离子通道突变,导致钙离子内流减少或缺失与动作电位时程(action potential duration,APD)恢复曲线的斜率＞1,是造成复极化交替出现的原因,与2 相折返机制相关[10]。

2.3 神经嵴假说

RVOT 及其附近的结构与心脏其他部位相比具有不同的胚胎起源,因此,RVOT 具有不同的生理、解剖和临床特征。BrS 与RVOT 及其周围结构胚胎发育期间神经嵴细胞的异常表达有关。心脏神经嵴细胞的异常表达将导致连接蛋白的异常表达,特别是Cx43,从而产生RVOT 的去极化延迟和复极化不均匀。RVOT 中不正确的间隙连接通信可能造成心脏神经嵴细胞表达的错误,从而引起组织重构和间隙连接通道的改变,使RVOT 传导减慢和作用延迟,从而导致BrS 的发生[11]。参与了BrS 发展的复极化和去极化机制并不一定是相互排斥的,可能还存在协同作用[12]。

3 对Brugada 波产生机制假说的新认识

3.1 BrS 与线粒体DNA 突变

Brugada 波可能与心肌细胞线粒体功能异常有关。研究显示,BrS 患者心肌细胞线粒体功能降低,活性氧过量引起钠离子通道电流(INa)减少[13],导致线粒体内三磷酸腺苷(ATP)水平下降,从而影响心肌细胞的离子通道功能。STOCCHI 等[14]对16 例BrS 患者进行了线粒体DNA(mtDNA)改变与BrS 的相关性分析,在一例患者中只检测到一种新的同义变体(C9600T)。研究发现,变异数量最多的4 个mtDNA 单核苷酸多态性(SNP:T4216C、A11251G、C15452A、T16126C)与症状最严重的BrS 表型之间存在相关性。BrS 患者的mtDNA 替代率很高,但mtDNA 的改变并不是该疾病的主要原因,实际上,BrS 与核突变或仍然未知的表观遗传学修饰相关。mtDNA 的改变可能与BrS 表型具有相关性,具有特定 mtDNA等位基因组合(T4216C、T16126C、A11251G和C15452A)和大量mtDNA 变异的BrS 患者更有可能出现症状严重的临床表型,这种线粒体遗传条件可能是BrS 表型的遗传调节因子[14]。

3.2 BrS 与线粒体tRNA 突变

TAFTI 等[15]对伊朗40 例患者的6 个线粒体tRNA 基因(ILE、Met、Gln、Asn、Ala和Trp)进行了检测,研究tRNA 突变和BrS 之间的联系。研究结果表明,tRNA 基因的突变可能会导致呼吸链关键蛋白翻译过程的缺陷,并可能引发BrS。

3.3 BrS 与炎症、免疫反应的相关性

PIERONI 等[16]对20 例患者行RVOT 心内膜活检,结果表明BrS 以RVOT 的电解剖和结构异常为特征,病理特征由心外膜向心内膜呈电位梯度变化;而与心律失常风险增加相关的遗传性和获得性心肌疾病(包括致心律失常性心肌病和心肌炎)也有相似的病理和电解剖梯度。这表明心肌炎症与BrS 具有一定的相关性,BrS 可能是由心肌炎症引起的。

3.4 心肌基质异常

右心室心外膜特别是RVOT 是BrS 主要的致心律失常的解剖部位;MILES 等[17]研究发现,RVOT中胶原蛋白的比例很高。NADEMANEE 等[18]指出,BrS 患者存在心外膜表面及间质纤维化和RVOT 中因Cx43 表达减少导致的纤维化。在BrS 小鼠模型中也发现了左心室和右心室游离壁与年龄相关的纤维化[18]。SCN5A基因突变的携带者中已经发现了纤维化和传导延迟,无论是否存在SCN5A突变,所有病例都显示了一些纤维化的证据,表明纤维化可能与SCN5A基因突变无关。因此,心肌结构和传导异常是导致BrS 的原因[19]。

3.5 BrS 的遗传学特征

3.5.1 钠离子通道突变 许多BrS 相关基因具有调节钠通道功能的作用。目前研究已发现编码Nav 1.5钠通道β亚基的三种基因(SCN1B、SCN2B、SCN3B)中的几种致病性变异,可改变(增加或减少INa)钠通道功能。甘油-3-磷酸脱氢酶1 样蛋白(GPD 1-L)中的致病性变异可降低Nav1.5 的表面膜表达和膜内运输[20]。RAN 鸟嘌呤核苷酸释放因子(RANGRF)会抑制Nav 1.5 向膜内的运输,导致INa减少[21]。肌膜相关蛋白(SLMAP)基因是一种在T 小管和肌浆网中发现的基因,可调节Nav 1.5通道的细胞内运输,引起BrS。plakophilin-2(PKP2)基因的致病性变异与BrS 有关。PKP2是导致致心律失常性右室心肌病(arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy,ARVC)的主要基因。ARVC 是一种以心肌纤维脂肪置换为特征的桥粒疾病,会导致年轻男性的SCD,主要发生在运动期间。在BrS 患者中,PKP2表达缺失与INa减少之间存在相关性[22]。SCN10A是一种编码神经元钠通道Nav1.8 的基因,可以调节SCN5A的表达和心脏的电功能[10]。SCN10A基因变异个体与SCN5A基因变异个体在表型上具有相似性。

3.5.2 非编码变体 非编码变体存在于顺式调节元件中,包括增强子、启动子和绝缘子,以及编码或非编码RNA(ncRNA)的区域。通过全基因组关联研究(genome-wide association studies,GWAS)发现了与心血管疾病或特征相关的非编码变异,证明了在GWAS中发现的与心脏传导功能障碍相关的SCN10A基因内含子变异体(rs6801957),定位于调节SCN5A基因表达的增强子区域[23]。但关于非编码变体是否会导致SCN5A的表达异常,仍需进一步研究。

3.5.3 钙离子通道突变 电压依赖性L 型钙通道α-1C亚基(CACNA1C)和电压依赖性L 型钙通道β-2B 亚基(CACNB2B)的致病性变异会导致钙通道功能丧失[24]。电压依赖性L 型钙通道α-2/δ 亚基1(CACNA2D1)基因与BrS 相关,电压依赖性钙通道的α-2/δ 亚基可调控钙通道的电流密度和钙通道的激活与失活[25]。瞬时受体电位melastatin 蛋白4(TRPM4)基因是一种钙激活的非选择性阳离子通道,TRPM4通道功能的减少或增加均可能降低钠通道的可用性,并导致BrS[26]。

3.5.4 钾离子通道突变 很少有调控钾电流的基因参与BrS。现有研究已经确定了钾电压门控通道ISK相关家族,成员3(KCNE3),钾内向整流通道;亚家族J,成员8(KCNJ8),钾电压门控通道;Shal 相关亚家族,成员3(KCND3),钾电压门控通道;ISK相关家族,成员5(KCNE5)等致病性变异可能与BrS 发生相关。由KCNE3编码的MinK 相关肽2(MiRP2)蛋白在人类心脏瞬时外向电流Ito调节中的作用表明,KCNE3基因中的致病性变异可能是BrS 发展的基础。KCNE3编码的Kv4.3 钾通道中的功能获得性致病性变异与BrS 的发病机制和表型表达有关,会诱导致命性心律失常,与右心室内遗传增强的Ito电流梯度相关[27]。KCNE5基因位于X 染色体上,KCNE5的致病性变异导致Ito电流梯度的改变。ATP 敏感性钾通道由KCNJ8编码的钾内向整流通道亚基(Kir 6.1)和ATP 结合盒亚家族C 成员9(ABCC9)基因编码的磺酰脲类受体亚基2A(SUR2A)组成[28-29]。编码Kir 6.1的KCNJ8中的罕见变体可增强IK-ATP,从而导致动作电位切迹的加重以及平台的抑制,导致BrS 心电图,还可引发短QT 综合征[28]。编码SUR2A(IK-ATP通道的ATP 结合盒转运蛋白)的ABCC9中的罕见变体可能与BrS 表型相关,也与IK-ATP 电流增加相关。ABCC9中功能获得性致病变体诱导ATP 敏感性钾(K-ATP)通道的变化,并且当其与SCN5A中功能丧失性致病变体结合时,这些致病变体可能成为形成BrS 严重心律失常表型的基础。BrS 还与超极化激活的环核苷酸门控钾通道4(HCN4)相关。HCN4存在于窦房结和心脏传导系统的细胞中,该基因的致病性变异与窦房结功能障碍有关。

4 对Brugada 波新机制与传统机制认识的异同点

在对Brugada 波机制的传统认识中,Brugada 波是由右心室外壁部分细胞电活动异常引起的,这些细胞在复极化过程中存在离子通道功能异常,导致传导延迟和不均匀性,从而形成了特征性的ST 段抬高和T 波倒置。新机制理论认为,Brugada 波可能与心肌细胞之间的离子流失平衡,线粒体DNA、tRNA 突变,炎症,免疫反应有关。心肌细胞间的离子流失衡,以钠通道功能缺陷为Brugada 波形成的主要因素之一,从而引起局部传导延迟和不均匀性。传统机制与新机制认识的异同点在于:①传统机制强调细胞电活动异常导致Brugada 波形成,而新机制则更注重离子通道功能缺陷。②传统机制认为Brugada 波是由右心室外壁部分细胞异常引起的,而新机制则将注意力放在了钠通道缺陷和离子流失衡、mtDNA 突变、tRNA 突变、炎症、免疫反应上。③新的认识提供了更深入的分子生物学解释,有助于进一步研究和治疗BrS。需要指出的是,对于Brugada 波的机制仍存在争议,有待进一步的研究来完善对这一心电图表现的理解。

5 展望

20 余年来,对Brugada 波的研究取得重大进展,但是对Brugada 波的分子遗传学发病机制的认知仍有所缺乏;综合临床、遗传、心电图和电生理指标以及环境因素的风险评分模型的制定,提高了对BrS相关心律失常和SCD 的预测准确性,并改善了对BrS 患者的治疗与管理。随着人们对Brugada 波认识的逐步深入,相信将会有更有效的治疗药物和方案应用于BrS 患者,减少其恶性心律失常及猝死的发生,减轻患者的痛苦。