帕米膦酸二钠联合复方苦参注射液对非小细胞肺癌患者外周血CEA、CA125、IL-2、IL-4和T淋巴细胞亚群的影响

毛 玲 陈 超

1.句容市人民医院肿瘤内科，江苏句容 212400；2.句容市人民医院胸外科，江苏句容 212400

《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2021版）》指出，在我国，原发性肺癌的发病率及病死率均位居第一[1]。非小细胞肺癌是最常见类型，占原发性肺癌的80%～85%，包括鳞癌、腺癌、大细胞癌，早期发病隐匿，临床确诊大多已至中晚期，出现骨转移及疼痛[2]。帕米膦酸二钠是代表性双膦酸类药物，可用于治疗非小细胞肺癌等溶骨性癌转移引起的骨痛，对骨质的吸收具有显著抑制作用，部分患者单药治疗临床获益不显著[3]。复方苦参注射液富含苦参和白土苓，为中药制剂，具有抗肿瘤、散结止痛、缓解癌性疼痛、清热解毒、抗炎及调节免疫等功效，临床上广泛使用[4-5]。临床治疗不再单一缓解癌性疼痛。本研究探讨帕米膦酸二钠和复方苦参注射液治疗非小细胞肺癌，对临床疗效、生活质量、免疫功能、肿瘤指标及细胞因子水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月至2022年3月句容市人民医院（我院）收治的非小细胞肺癌患者50例。采用分别抽样法分组：帕米膦酸二钠干预的单药组（n=25）和帕米膦酸二钠联合复方苦参注射液干预的联合治疗组（n=25）。单药组女9例，男16例，年 龄55～69岁，平 均（60.10±8.79）岁。联 合治疗组女10例，男15例，年龄56～68岁，平均（60.25±8.64）岁。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），具有可比性。患者均签署知情同意书，本研究经医院医学伦理委员会审批通过。

纳入标准：明确诊断为原发性非小细胞肺癌，生存期＞3个月及卡氏评分[6]（karnofsky performance status，KPS）≥60分。排除标准：①伴严重心脑血管疾病；②药物过敏；③严重出凝血障碍。

1.2 方法

静脉配置：单药组给予帕米膦酸二钠（苏州天马医药集团天吉制药公司，国药准字 H20067706，规格：5 ml∶15 mg）60～90 mg，配5%葡萄糖500 ml，静脉滴注。联合治疗组给予帕米膦酸二钠（同单药组）；复方苦参注射液（山西振东制药公司，国药准字 Z14021231，规格：10 ml）20 ml，配生理盐水250 ml，静脉滴注。

1.3 观察指标及评价标准

观察两组外周血癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖类抗原125（carbohydrate antigen，CA125）、血清细胞因子白介素-2（interleukin-2，IL-2）、白介素-4（interleukin-4，IL-4）和T淋巴细胞亚群水平。疗效判断标准[7]：分为完全缓解、部分缓解、疾病稳定、疾病进展。客观缓解率=（完全缓解+部分缓解）例数/总例数×100%；临床获益率=（完全缓解+部分缓解+疾病稳定）例数/总例数×100%。生活质量包括体重、日进食量及KPS。比较两组不良反应。

1.4 统计学分析

采用SPSS 20.0统计学软件分析数据，计量资料以均数±标准差（）表示，采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

联合治疗组的客观缓解率及临床获益率均高于单药组，差异有统计学意义（P＜ 0.05），见表1。

表1 两组患者临床疗效比较

2.2 两组患者生活质量比较

治疗后两组患者体重、日进食量及KPS升高，差异有统计学意义（P＜ 0.05），且联合治疗组体重、日进食量及KPS高于单药组，差异有统计学意义（P＜ 0.05），见表2。

表2 两组患者生活质量比较（±s）

表2 两组患者生活质量比较（±s）

注 KPS：卡氏评分

组别 n 体重（kg） 日进食量（g） KPS（分）治疗前 治疗后 t值 P值 治疗前 治疗后 t值 P值 治疗前 治疗后 t值 P值单药组 25 50.62±6.6553.65±7.054.3620.020620.38±60.28710.57±55.3912.1500.01170.38±5.4277.62±6.225.4630.030联合治疗组 25 50.36±6.4356.27±7.636.1280.031622.45±62.23770.25±52.4218.0240.00371.46±5.2183.57±5.037.520 0.000 t值 0.048 2.726 0.004 6.498 0.009 2.631 P值 0.650 0.005 0.517 0.000 0.560 0.005

2.3 两组患者外周血肿瘤标志物CEA、CA125水平比较

治疗后两组患者外周血肿瘤标志物CEA、CA125水平降低，差异有统计学意义（P＜ 0.05），且联合治疗组肿瘤标志物CEA、CA125水平低于单药组，差异有统计学意义（P＜ 0.05），见表3。

表3 两组患者外周血肿瘤标志物CEA、CA125水平比较（±s）

表3 两组患者外周血肿瘤标志物CEA、CA125水平比较（±s）

注 CEA：癌胚抗原；CA125：糖类抗原125

组别 n CEA（ng/ml） CA125（U/ml）治疗前 治疗后 t值 P值 治疗前 治疗后 t值 P值单药组 25 23.42±3.46 6.21±2.82 8.304 0.020 72.42±4.55 40.17±3.15 10.326 0.000联合治疗组 25 24.15±4.21 1.26±0.32 10.270 0.004 70.12±5.62 28.12±1.22 11.758 0.000 t值 0.513 4.820 0.520 5.129 P值 0.630 0.005 0.610 0.012

2.4 两组患者外周血细胞因子IL-2、IL-4水平比较

治疗后两组患者IL-2水平均升高，差异有统计学意义（P＜ 0.05），且联合治疗组高于单药组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）；治疗后两组IL-4均降低，差异有统计学意义（P＜ 0.05），且联合治疗组低于单药组，差异有统计学意义（P＜ 0.05），见表4。

表4 两组患者外周血细胞因子IL-2、IL-4水平比较（ng/ml，±s）

表4 两组患者外周血细胞因子IL-2、IL-4水平比较（ng/ml，±s）

注 IL-2：白介素-2；IL-4：白介素-4

组别 n IL-2 IL-4治疗前 治疗后 t值 P值 治疗前 治疗后 t值 P值单药组 25 37.15±5.45 50.15±7.26 6.812 0.000 21.34±11.03 8.28±0.84 6.745 0.000联合治疗组 25 38.56±6.12 55.56±8.12 11.268 0.000 19.55±7.55 3.07±0.67 10.344 0.000 t值 0.061 3.265 0.071 3.425 P值 0.601 0.002 0.610 0.005

2.5 两组患者T淋巴细胞亚群水平比较

治疗后两组患者的CD4+、CD4+/CD8+水平均升高，差异有统计学意义（P＜ 0.05），且联合治疗组高于单药组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）；治疗后两组CD8+均降低，差异有统计学意义（P＜ 0.05），且联合治疗组低于单药组，差异有统计学意义（P＜ 0.05），见表5。

表5 两组患者T淋巴细胞亚群水平比较（±s）

表5 两组患者T淋巴细胞亚群水平比较（±s）

注 CD4+：分化决定族抗原4阳性；CD8+：分化决定族抗原8阳性

组别 n CD4+（%） CD8+（%） CD4+/CD8+ 治疗前 治疗后 t值 P值 治疗前 治疗后 t值 P值 治疗前 治疗后 t值 P值单药组 25 32.46±2.37 35.42±2.28 2.701 0.010 31.32±1.48 25.48±1.03 4.211 0.041 1.04±0.32 1.35±0.14 1.925 0.043联合治疗组 25 32.52±2.14 38.42±3.06 3.056 0.012 31.63±1.51 20.34±1.24 5.219 0.013 1.02±0.22 1.88±0.46 1.874 0.034 t值 0.075 2.322 0.061 3.277 0.051 2.770 P值 0.571 0.003 0.518 0.004 0.520 0.021

2.6 两组患者不良反应比较

治疗后联合治疗组不良反应总发生率低于单药组，差异有统计学意义（P＜ 0.05），见表6。

表6 两组患者不良反应比较

3 讨论

本研究显示帕米膦酸二钠联合复方苦参注射液治疗非小细胞肺癌，客观缓解率提高，不良反应发生率低，降低了血清肿瘤指标CEA和CA125水平，显示其抗肿瘤活性升高；升高血清细胞因子IL-2水平及降低IL-4水平，降低炎性反应；CD4+、CD4+/CD8+水平均升高，调节免疫活性，发挥了正协同作用。

肿瘤标志物是由肿瘤细胞和/或机体受到肿瘤侵犯后产生，能反映肿瘤的复发、疾病疗效和预后。临床上代表性的评估非小细胞肺癌进展的血清肿瘤标志物有CEA、CA125。CEA在肺腺癌和大细胞癌中升高最明显且灵敏度高；CA125在肺鳞癌晚期患者升高显著。既往研究证实[8-10]，血清肿瘤标志物检测有助于非小细胞肺癌的临床诊断、药物疗效监测、评估及患者后期随访，且创伤小，操作简单。本研究结果显示，与治疗前相比，治疗后两组患者的外周血肿瘤标志物CEA、CA125水平均降低；治疗后联合治疗组CEA、CA125水平明显低于单药组，差异有统计学意义（P＜ 0.05），说明两种药物联合治疗非小细胞肺癌，具有抗肿瘤活性，存在正协同作用。非小细胞肺癌进展、转移，与机体免疫功能密不可分。肿瘤细胞增殖及分化可致免疫微环境紊乱，刺激机体出现免疫炎性反应，导致病情恶化。既往研究证实[11-13]，炎症与肿瘤发生、发展相关。IL-2和IL-4是代表性的炎性因子，反映机体免疫功能改变的敏感指标，具有免疫调节活性，参与抗体反应及肿瘤监视。血清细胞因子检测有助于了解患者机体免疫功能及炎性反应等情况。本研究结果显示，治疗后两组患者IL-2水平均升高，且联合治疗组高于单药组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）；治疗后两组IL-4均降低，且联合治疗组低于单药组，差异有统计学意义（P＜ 0.05），说明两种药物联合治疗非小细胞肺癌，可调节炎性因子水平，通过提高血清细胞因子IL-2水平，降低IL-4水平，减轻炎性反应。非小细胞肺癌在放化疗治疗和/或疾病进展过程中，化疗药物的毒副作用，放疗性炎症等因素的作用下，免疫功能会重创。T淋巴细胞亚群[14-16]的检测可以反映机体的免疫功能。本研究结果显示，治疗后单药组和联合治疗组患者的CD4+、CD4+/CD8+水平均升高，且联合治疗组明显高于单药组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）；治疗后两组CD8+均降低，且联合治疗组明显低于单药组，差异有统计学意义（P＜ 0.05），说明两种药物联合治疗非小细胞肺癌可以改善免疫功能。

综上所述，本研究创新性的将中西药并用，从抗肿瘤、免疫调节及减轻炎性反应方面突显帕米膦酸二钠正协同复方苦参注射液治疗非小细胞肺癌的效果。但本研究仍有不足，需要大量样本及延长观察及随访时间，甚至进行深入的机制研究。