大麻二酚抑菌性作用的研究进展

刘佳莹,杨 帆,谢 洋

(黑龙江省科学院高技术研究院,哈尔滨 150000)

大麻二酚(CBD)药用纯度通常在98%以上,很少企业有能力做出高纯度的CBD。从经济性来看,纯度95%以上的食品级CBD售价为4～14美元/g,纯度99.99%的医用级CBD售价为100美元/g,故CBD纯度提升会带来巨大的经济价值。1976年,CBD就被报道具有抑菌性,而随着抗生素的兴起,CBD的抑菌性逐渐被忽视,但由于抗生素的抗药性越来越强,将CBD与抗生素联合给药的研究逐渐成为热点。

1 抑菌药物及其作用

抗菌药是具有杀菌或抑菌活性的药物,包括抗生素、磺胺、咪唑、硝基咪唑、喹诺酮及其他化学合成药等[1],通过培养细菌、放线菌、真菌等微生物得到某种产物,或通过化学半合成生成相同或类似物质,也可进行化学全合成。1929年,英国细菌学家弗莱明[2]偶然观察到肉的营养汤中溶解了细菌,发现青霉素抑制了金黄色葡萄球菌的生长及繁殖。1940年,flory、chain等[3]首次提取出纯青霉素。青霉素在1942年被临床使用,随着青霉素的出现,合成抗生素及抗菌剂的发明与应用慢慢成熟。人类使用合成抗生素及抗菌素治疗各种严重的感染性细菌疾病,而现代医学在很大程度上依赖于细菌感染的预防及治疗[4]。

各类抗菌剂如下:青霉素的化学特征是存在一个四元杂环,即β-内酰胺环,与五元噻唑环融合在一起。头孢菌素是另一类含β-内酰胺环及六元二氢噻嗪环的化合物[5],具有有效性、无毒性。β-内酰胺类是历史上使用最广泛、最成功的抗生素之一。氨基糖苷类抗生素常用于治疗细菌感染[6]。这些抗菌剂通过抑制细菌细胞膜蛋白的合成及改变细胞膜的结构完整性来发挥杀菌作用[7]。氟喹诺酮于1967年被报道,对革兰氏阴性菌[8]引起的尿路感染具有良好的临床治疗效果,主要通过抑制DNA拓扑异构酶来抑制DNA的合成,具有抑菌及杀菌作用[8]。大环内酯类抗生素是12～16碳环抗生素的总称。红霉素是最常用的一种,一天内就可达到有效的抗菌效果。四环素、叶酸途径抑制剂、氯霉素、糖肽类等抗菌药物也广泛应用于临床[9]。

2 CBD的作用机制

2.1 抑菌作用

CBD是一种很好的植物抑菌剂,对链格孢属、弯孢霉属等致病菌有明显作用。Van等宣布CBD具有抗菌活性[10],研究表明,CBD对革兰氏阳性葡萄球菌及链球菌的最低抑菌浓度小于5 μg/mL。实验表明,CBD对6种耐甲西林金黄色葡萄球菌有很强的抗菌活性,MIC均在0.5～2 μg/mL[11]。CBD对部分革兰氏阴性细菌具有选择性抗菌活性,包括高度耐药的淋病奈瑟病原体球菌,这种球菌会引起泌尿生殖系统化脓性感染,且对抗菌药不敏感[12]。细菌释放膜囊泡影响多种生物过程,包括细胞解毒、细胞代谢物输出、细胞间通信等。Blaskovich等[13]研究表明,CBD对阴性细菌有选择性作用,如淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、卡他莫拉菌及嗜肺军团菌。这些细菌会导致传染性淋病、致命脑膜炎、呼吸道感染(如支气管炎及肺炎)及军团病。Blaskovich通过荧光金黄色葡萄球菌(RN42200)大分子合成实验表明,CBD不会引起抗药性,能够迅速破坏细菌细胞膜,但具体成分是否涉及特定的分子靶点尚不清楚。为了更直接地应用CBD的抗菌活性,临床试验已经开始,作为一种局部治疗鼻前庭金黄色葡萄球菌定植的待选化合物,是为了减少手术期间金黄色葡萄球菌感染及行鼻前庭拭子采样时引发的细菌感染。CBD对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌EMRSA-15、EMRSA-16及耐氟喹诺酮金黄色葡萄球菌SA-1199B具有抗菌活性,最小抑制剂浓度范围为0.5～2 μg/mL。Feldman等[14]研究表明,CBD在多个层面上具有抗真菌作用,可改变菌类细胞膜结构、厚度及多糖 (EPS) 产量,将基因合成的EPS向下调节,行使细胞膜上的所有行为模式。南丹麦大学的研究人员认为[15],CBD能够提高抗生素杀死细菌的效果,作为辅助化合物可提高抗生素的效果。将CBD与抗生素杆菌肽一起服用,抗生素的增强效果比单独使用抗生素治疗更强。在CBD的帮助下,所需的抗生素会更少。研究表明[16],CBD可与抗生素杆菌肽及金黄色葡萄球菌共同作用。金黄色葡萄球菌是一种广泛分布的食源性细菌,最适合的生长温度是37 ℃,会引起皮肤感染、肺炎、心脏瓣膜及骨骼感染。CBD与杆菌肽并用,有助于金黄色葡萄球菌的降解,细菌无法正常增殖。CBD的结合可使细菌膜不稳定,细菌内重要基因数量减少。而细菌对抗生素产生抗药性的主要原因是过度使用抗生素,因此这种组合有助于解决此问题。关于CBD抗菌性能的研究表明[17],1 μmol大麻油平均减少73%大肠杆菌的外膜囊肿产量。CBD通过改变膜胞组成来提高抗生素的效果,但CBD油仅对特定种类的细菌有效。给金黄色葡萄球菌注射等量的CBD油对膜囊泡几乎没有影响。实际上,金黄色葡萄球菌是革兰氏阴性细菌的一种,革兰氏阴性细菌比革兰氏阳性细菌释放更多的膜囊泡。革兰氏阳性的细菌对抗生素反应更加敏感,表明CBD可以与特定的抗生素结合,选择性地靶向攻击细菌,降低细菌的耐药性。抗生素耐药性的威胁越来越大,故开发新的CBD抗菌辅助剂是必要的。Stahl等[18]比较了大麻素与市面上口腔护理产品的有效性,发现CBD对减少牙菌斑更有效。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌[19]具有抗生素耐药性,而CBD具有很强的抗菌效果,可协同增强杆菌肽 (BAC) 对革兰氏阳性菌产生抑制作用,使其降低64倍[20]。吴淇等[21]设计并合成了保留CBD骨架的12种目标化合物,对CBD及其抗氧化、抗菌活性进行对照研究,探讨了其结构对生物活性的影响。结果表明,合成化合物中酚类氢氧化物的存在可能是CBD类似物质抗氧化及抑菌的必要条件。三羟基结构CBD类似体对细菌的抑菌活性很好,最低抑菌浓度在100 μg/mL以下。

CBD因其抗氧化特性及抑菌作用在体外被用作抗菌药物,通过抑制外膜囊泡的出现来破坏细菌防御。高极性CBD可增加经皮给药率,抑制上皮细胞增殖[22]。牛皮癣的特点是表皮角化细胞过度增殖,故可将CBD用于治疗牛皮癣[23]。CBD还能有效控制细胞增殖及分化,有可能成为皮肤病治疗[24]的先导化合物。刘娟等[25]以LPS诱导的HaCat细胞及RAW264.7细胞为炎症模型,采用抑菌环及抑菌率等实验方法,检测CBD的抑制作用。结果表明,抑制率为99%,而p.acnes浓度为80 μmol/L,故CBD具有良好的抑菌效果。

2.2 其他医疗用途

CBD有助于缓解焦虑情绪。人体有内源性大麻素系统(ECS),可控制食欲、记忆、情绪行为及对疼痛的感知。CBD对焦虑、失眠及睡眠障碍、关节疼痛及炎症等有效,可通过影响ECS受体活动,减少炎症及神经递质的相互作用,从而减轻慢性疼痛[26]。CBD具有抗炎作用,毒性低,没有神经毒性。口服可显著减轻坐骨神经疼痛及炎症。CBD还具有保护神经的作用,对癫痫有抑制效果,可降低癫痫发作频率,其主要通过抑制癌细胞的附加价值并诱导细胞凋亡来治疗癌症,对神经胶质瘤、白血病及前列腺癌也有疗效。对早期糖尿病患者可通过调节炎症因子水平来控制干扰素的产生,起到调节代谢及免疫作用[27]。CBD能够保护血管,应对缺血性肝损伤及慢性酒精中毒引起的肝损伤,在口腔保健中也有一定的作用。CBD能作用于人体内源性大麻素系统,帮助缓解炎症,促进牙周组织愈合,预防牙龈炎、牙周炎、黏膜炎等常见口腔炎症[28]。随着年龄的增长,人体很容易出现一些肌肉劳损或关节疼痛问题,特别是对于久坐的人,其腰椎、颈椎容易出现问题,CBD可充分渗入皮下,而内源性大麻素系统具有抗氧化、抗炎、镇痛等功能,CBD具有抑痘、抗炎舒缓、促进水油平衡的特性[29]。其他热门的CBD产品还有CBD咖啡、CBD空气净化器等。CBD逐渐被社会接受,故开发CBD药品或其他附加值产品将成为新趋势。

3 结束语

CBD是治病良药,具有对抗炎症、杀菌、止痛、抗焦虑、抗精神病、抗氧化、提高并改善学习及记忆、神经保护、降低肠道运动等功效,可用于治疗厌食症、艾滋病、癫痫、多发性动脉硬化、帕金森病、预防心肌梗死、抑制神经胶质瘤细胞转移及抑制性激素分泌等。因其重要、稀缺且成本低廉,在国际市场上价格高昂。欧美发达国家已经有相关终端产品(药品、保健品)在市场销售。我国CBD行业正处于发展期,CBD对多种细菌具有抑制作用,作用机制表现出多样性,但确切的抑菌性作用机制尚未完全阐明,希望本研究能够为CBD抑菌性机制的研究提供新思路。