调和肝脾类中药治疗“肠-肝”轴相关疾病作用机制的研究进展

贾可欣，李 寒，刘闰平

1.北京中医药大学中药学院，北京 100029

2.北京中医药大学生命科学学院，北京 100029

现代医学认为肝脏和胃肠道在解剖学和功能上存在内在联系，它们之间可通过胆道、门静脉和体循环等进行双向交流，“肠-肝”轴体现了肝脏和胃肠道及肠道微生物群落间的相互作用[1-2]。“肠-肝”轴具备相互串扰的生理病理基础，其稳态主要依赖肝肠间的免疫交流和胆汁酸-肠道微生物轴的稳定，其内涵在于维持肠道微生态平衡、肠道黏膜屏障功能的完整以及肝脏生理功能的正常发挥[2-3]。一方面，肠道屏障构建了机体同外源性异物接触的第1道“防线”；而肝脏则提供针对逃逸肠黏膜免疫监控的抗原、炎性因子以及内毒素的第2 道“防线”[4]。肝脏受肠道菌群失调、肠屏障功能损伤后所致免疫逃逸的影响，可接触肠源性的食物抗原和肠道菌群产生的内毒素等，并不可避免地在肠道稳态破坏后发生免疫状态改变，包括免疫不足引起的慢性感染和癌症以及免疫过度诱发的无菌性肝脏炎症[2]，可表现为肝纤维化、肝硬化、酒精性脂肪肝病（alcoholic liver disease，ALD）、非酒精性脂肪肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）和原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）等[5-6]。另一方面，肝脏受损后，免疫细胞激活释放大量细胞因子并伴随胆汁酸分泌异常，这些肝源性炎性因子及异常胆汁酸信号传导不仅对肝脏本身造成二次打击[7]，亦可损伤肠黏膜屏障功能，影响肠道生态和免疫耐受平衡，形成病理性恶性循环，加重溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）、肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）等消化道疾病[4]。因此，正确认识“肠-肝”轴之间的密切关系及探索二者间微妙的双向平衡和有利于为“肠-肝”轴疾病的防治提供新的诊疗理念。

“肠-肝”轴学说与中医以五脏为核心的中医经典藏象理论中的“肝脾”理论有异源同理之妙。生理状态下，负责消化吸收及转运营养物质的胃、肠等器官与主运化，敷布精微，生化输布气血之“脾”相类；而“肝”主疏泄，本身即具有调畅脾胃运化、化生排泄胆汁的功能。病理状态下，作为联系紧密的脏腑系统，“肝脾”与“肠-肝”轴均存在相互影响，疾病互传的特点。《金匮要略》云：“见肝之病，知肝传脾，必先实脾”。脾失健运，胃肠失司，土病及木，肝失调达，则肝脉不畅，致慢性肝病形成；而肝失疏泄，气血郁滞，浊邪内阻，木郁乘土，又致脾失健运，则脾虚湿蕴，形成类似“肠-肝”轴中发生的病理循环[4]。在治疗上，“肠-肝”轴疾病如肝纤维化发展到一定病理阶段，常见少食、乏力、腹胀、胁痛及右上腹触及包块等，重者可见腹水。中医辨证多为肝脾失和、肝郁脾虚。治疗上当以调和肝脾为要。研究表明，许多肠道和肝脏疾病的发病与“肠-肝”轴功能稳态失衡相关，对于UC 和IBS等具有肝郁脾虚证表现的肠道疾病，治宜疏肝理脾，常以调和肝脾代表方如四逆散、痛泻要方等随证化裁，并可取得治疗成效[8]。因此，肝脾理论是中医对“肠-肝”轴认识的重要组成部分，“肠-肝”轴学说也是对中医“肝脾”相关理论的丰富和延伸[9]，调和肝脾类中药的药理学作用可能与其对“肠-肝”轴的调控密不可分。

传统中医药以整体观和辨证论治为基石，以调和肝脾为要进行“肝脾”相关疾病的诊治，并在现代消化系统疾病，尤其是与“肠-肝”轴相关疾病的应用中取得了明确治疗效果。本文对调和肝脾类中药通过调节肠道微生态及免疫微环境、保护肠道机械屏障、平衡胆汁酸稳态、调节神经递质治疗“肠-肝”轴相关疾病进行系统性回顾，阐述其药理作用机制与“肠-肝”轴间的关联，旨为调和肝脾类中药的证治应用提供科学理论依据，同时从传统中医药角度为“肠-肝”轴相关疾病拓宽诊疗思路及药物选择。

1 调节肠道微生态及免疫微环境

大量研究表明，NAFLD、ALD、UC、IBS 等疾病与肠道微生物的结构和功能改变有关，肠道共生群落失调也极易诱发包括宿主肝脏在内的免疫系统响应[10]，因此调节肠道菌群，维持肠道稳态，一直是治疗“肠-肝”轴相关疾病的重要策略。相应的，调和肝脾类中药可通过调控肠道微生态改善“肠-肝”轴疾病。

1.1 中药复方

1.1.1 四逆散 四逆散为疏肝理脾之基础方，功擅透邪解郁、疏肝理脾，为肝脾不和病证之主方。该方君药柴胡疏肝解郁、臣药白芍敛阴柔肝，二者适肝体而合肝用；佐药枳实理气解郁，伍柴胡升降相承，共使气血调畅，肝脾同调，以愈四逆，临床可用于治疗NAFLD 等肝脏疾病及UC、IBS 等胃肠疾病。

调肝理脾经典方四逆散治疗NAFLD 多通过作用于“肠-肝”轴来改善肠道和肝脏病理变化。Cheng等[11]采用四逆散干预高脂饮食诱导的NAFLD 大鼠，可降低模型动物血清天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）和丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT），以及肝脏总胆固醇、三酰甘油、游离脂肪酸和白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平，显著减轻脂质的肝内蓄积及肝脏炎症。此外，肠道微生物群分析表明，四逆散组与高脂肪饮食组相比，其肠道细菌组成和功能不同，并且表示颤螺菌属可能是四逆散组小鼠肠道细菌生物标志物；另外四逆散组小鼠体质量、肝脏指数、内脏脂肪指数、血清ALT、肝脏肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和三酰甘油均有降低，说明四逆散可改善小鼠肠道菌群紊乱和内毒素血症，减轻肝内脂肪变和炎症反应，可通过调节“肠-肝”轴的病理变化发挥保护肝损伤作用。Zhu 等[12]研究也证实四逆散可通过抗炎和改变肠道微生物群以改善高脂饮食诱导的NAFLD。

四逆散对UC 和IBS 同样具有良好缓解作用，可有效抑制肠道炎症反应，减轻腹泻、腹部拘急疼痛症状。Sun 等[13]研究发现四逆散和甘草甜素干预三硝基苯磺酸诱导的UC 小鼠后，可降低促炎因子如γ 干扰素、IL-12、TNF-α 和IL-17 等，并促进小鼠结肠中抗炎因子IL-10 的产生，提示四逆散可通过调节促炎和抗炎因子的平衡，显著改善小鼠结肠炎的病变程度。Tang 等[14]运用网络药理学分析四逆散潜在活性成分及预测其治疗IBS 的作用机制，发现四逆散治疗IBS 可能与神经活性配体-受体相互作用、内脏钙离子信号传导和HIF-1 信号通路有关。此外，Cai 等[15]基于葡聚糖硫酸钠诱导慢性实验性结肠炎小鼠模型，发现四逆散不仅通过调节TANK结合激酶1（TANK binding kinase 1，TBK1）和干扰素调节因子3（interferon regulatory factor 3，IRF3）选择性抑制干扰素基因刺激蛋白（stimulator of interferon genes，STING）和视黄酸诱导基因蛋白-I（retinoic acid inducible-gene-I，IRG-I）通路介导的I型干扰素反应，还可直接影响信号传导及转录激活因子1（signal transducer and activator of transcription 1，STAT1）和STAT2 的激活来抑制干扰素刺激基因的表达，该研究不仅为I型干扰素反应在UC 中的致病作用提供了新的见解，而且提示四逆散或可通过干扰I型干扰素介导的免疫应答以改善慢性结肠炎。

由此可见，四逆散不仅可有效调节肠道免疫稳态，抑制肠道炎症反应；还可改善肠道菌群紊乱进一步减轻NAFLD 肝脏脂肪蓄积以及炎症反应，是通过调节“肠-肝”轴病理机制发挥异病同治特色的代表方剂。

1.1.2 当归芍药散 当归芍药散为仲景调和肝脾之祖方，具调肝养血、健脾利湿之功效，主治肝脾两虚、血瘀湿滞之证。方中川芎、当归、芍药活血疏肝、益血之虚、柔肝缓急；茯苓、白术、泽泻益气运脾、运湿泄浊；合用则肝脾同调，疏瘀血、散蓄水，临床用治肝纤维化、NAFLD 及功能性消化不良等疾病。

当归芍药散可通过调节肠道微生态改善肝损伤。刘礼剑等[16]给予肝硬化患者该方连续治疗1 个月后，发现患者肝脏储备功能及肝功能指标水平（ALT、AST、总胆红素）显著改善，其治疗总有效率为86.67%（26/30），且患者肠道双歧杆菌水平升高，大肠杆菌水平降低，因此当归芍药散加味可通过调节肠道微生态失衡，修复肠道黏膜屏障以及改善内毒素血症等多个方面治疗肝硬化；此外，当归芍药散可显著抑制刀豆蛋白A诱导的小鼠免疫性肝损伤，这种保护作用与其降低小鼠血清中TNF-α、γ 干扰素、IL-4 及IL-6 等炎性因子表达水平及上调核因子E2 相关因子（nuclear factor erythroid 2-related factor，Nrf2）信号通路有关[17]。

当归芍药散在临床亦可通过改善肠道免疫生态用于治疗IBS。回顾性分析研究表明当归芍药散可改善腹泻型IBS（肝郁脾虚型）患者的腹部疼痛、排便异常、急躁易怒、胁肋胀满、纳呆食少、体倦乏力等症状，明显降低患者IBS 病情严重程度，治疗总有效率达90%[18]；同时，网络药理学分析结果表明，当归芍药散治疗IBS 的核心靶点有IL-6、禽肉瘤病毒17 原癌基因、前列腺素内过氧化物合酶2等；主要生物学通路有TNF 信号通路、钙离子信号通路、5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）信号通路；分子对接结果表明当归芍药散化合物核心活性成分山柰酚、豆甾醇、杨梅酮、喜树碱等和靶蛋白结合稳定且质量较高，预测了当归芍药散治疗IBS 的核心活性组分及潜在机制[18]。

此外，当归芍药散亦被报道对高脂饮食诱导的NAFLD 大鼠肠黏膜机械屏障具有保护作用，可改善大鼠血清总胆固醇、三酰甘油、ALT、AST 水平和肝脏游离脂肪酸含量，减轻肝脏脂肪蓄积及回结肠黏膜上皮细胞水肿，降低肠道通透性，这种作用或与其升高回肠和结肠组织闭合蛋白（occludin）、闭锁小带蛋白-1（zonula occludens protein-1，ZO-1）表达有关[19]。

1.1.3 柔肝化纤颗粒 柔肝化纤颗粒由王振常教授在壮肝逐瘀煎的基础上化裁而来，可滋阴柔肝、活血化瘀、健脾消积。本方黄精、枸杞滋补肝肾、养阴生津；生牡蛎、鳖甲滋阴潜阳、软坚散结，泽兰活血祛瘀，5 药合用，肝肾同治。黄精、黄芪补肺益气健脾，黑枣补中益气养胃，正气充盛以祛邪外出，并助生血行津。合薏苡仁、虎杖清热利湿解毒，鸡内金健脾消积化瘀，陈皮理气化痰。全方合用则肝肾同治、实脾治肝、补虚泻实。

柔肝化纤颗粒可用于治疗肝纤维化及肝硬化。陈美岑[20]在研究柔肝化纤颗粒对乙肝肝硬化代偿期肝肾阴虚证治疗效果时发现，该成方能有效调控肠道菌群的分布，提高双歧杆菌、乳酸杆菌，而降低肠球菌、肠杆菌，并降低内毒素水平，从而减轻对肝脏的肠源性打击；另外还可改善此证型患者肝功能、肝纤维化、凝血功能、中医症候积分等，并减小门静脉内径，具有较好的临床疗效及安全性。同时有研究提示柔肝化纤颗粒能调节成纤维细胞基质金属蛋白酶抑制酶2/基质金属蛋白酶2 的值，抑制肝组织激活素A 的表达，提高血清卵泡抑素的水平，从而抑制肝细胞凋亡，促进肝细胞再生，改善肝组织病理以治疗大鼠肝纤维化[21-22]。

1.2 单味药

1.2.1 黄芪 补气药黄芪可改善肠道微生态紊乱，研究发现黄芪可以通过与甘草配伍发挥恢复肠道微生物群多样性、调节菌群丰度和结构、降低炎性小体NOD 样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）等表达的作用，从而改善3,5-二乙氧基羰基-1,4-二氢-2,4,6-三甲基吡啶诱导的小鼠肝脏炎症和胆汁淤积性肝损伤[23]。另外，也有报道称其成分黄芪多糖和黄芪皂苷可通过调节肝脏脂质积累、炎症以及调节肠道微生物群而改善NAFLD，或通过改善肝脏和血清脂质沉积、氧化应激反应、炎症反应和肠道菌群紊乱以缓解ALD[24-25]；其活性组分黄芪甲苷还可通过降低Th17 细胞反应及促进Treg细胞反应以重塑免疫平衡来改善溃疡形成、炎症细胞浸润，从而发挥缓解UC 的药理作用[26]。

1.2.2 茯苓 研究发现茯苓可通过调节肠道菌群改善肝脏脂肪变性，其成分茯苓多糖能够通过调节肠道丁酸盐水平或降低内毒素水平以调节肠道菌群，并影响肝脏脂肪合成或下调炎性通路维持免疫稳态，从而发挥改善高血糖、高脂血症以及NALFD 肝脂肪变性的作用[27-28]；另外，茯苓寡糖也可通过调节肠道微生物群和肠道代谢物以改善高脂饮食诱导的小鼠糖脂代谢紊乱[29]；茯苓多糖和茯苓三萜酸还可通过降低变形菌、蓝细菌、瘤胃球菌科和螺杆菌科等病原菌的丰度及促进丹毒丝菌科和普雷沃菌科等益生菌丰度以调节肠道微生物群和代谢谱，从而缓解顺铂诱导的肠道损伤[30]。

1.2.3 柴胡 疏肝解郁代表药物柴胡具有抗炎和抗感染活性，其活性组分柴胡皂苷A 和柴胡皂苷D 可通过调节肠道微生物群结构和多样性，显著抑制TNF-α、IL-6和IL-1β等促炎因子mRNA 水平，提高抗炎因子IL-10表达水平，并通过抑制核因子-κB抑制蛋白（inhibitor of nuclear factor-κB，IκB）的降解和磷酸化而抑制核因子-κB（nuclear factor-κB，NFκB）活化，通过增加黏蛋白mRNA 水平保护肠道屏障以改善右旋糖酐硫酸钠诱导的小鼠UC[31-32]。此外，柴胡石油醚部位可增加慢性温和不可预知应激模型（chronic unpredictable mild stress，CUMS）大鼠肠道微生物群多样性，回调微生物中罗斯氏菌属、毛形杆菌属、苍白杆菌属、普雷沃氏菌属、贪铜菌属的相对丰度，通过调节肠道菌群结构发挥疗效[33]。

1.2.4 陈皮 理气健脾药陈皮可通过调节肠道菌群治疗番泻叶诱导的小鼠腹泻，降低小鼠排便率及稀便级和腹泻指数，并改善小鼠淀粉酶和脂肪酶活性，高通量测序技术亦表明陈皮可提高肠道菌群多样性指数，纠正门及属水平优势物种，从而改善小鼠腹泻[34]；此外，佟常青等[35]通过16S rRNA 测序技术证明，陈皮可促进拟杆菌门相关细菌繁殖，抑制厚壁菌门、变形菌门和蓝藻菌门部分细菌生长以改善创伤后应激障碍大鼠的肠道菌群环境。

2 保护肠道机械屏障

肠道机械屏障又称为肠道物理屏障，作为抵御微生物入侵的第1 道防线，在肠道屏障结构中占据中心地位，其由肠道上皮细胞及细胞间连接组成，可防止肠腔中的大分子物质如细菌和毒素等进入到血液循环中，对维持肠道正常形态和功能具有重要意义[36]。近年来一些调和肝脾类经方及中药保护肠道机械屏障的疗效和优势逐渐得到认可，为治疗“肠-肝”轴疾病提供了新的方向和选择。

2.1 中药复方

2.1.1 疏肝理脾方 疏肝理脾方源于柴芍六君汤，具有疏肝理气、健脾化湿之功，可用于治疗肝郁脾虚、痰浊湿热蕴结之证[37]。方中君药柴胡疏肝理气；臣药茯苓益气健脾；佐药茜草、白茅根清热凉血，地龙、鳖甲滋阴潜阳，湘曲、砂仁健脾化湿；使药白芍养血柔肝，共奏疏肝健脾化湿之功。临床常用于治疗非酒精性脂肪肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）及非特异性UC。

张茜茜等[5]研究发现疏肝理脾方可通过改善NASH 大鼠肠黏膜屏障功能和肝组织病理学变化，抑制“肠-肝”轴病态进展，从而阻止NASH 进一步恶化。基于蛋氨酸及胆碱缺乏饮食诱导的NASH 大鼠模型，研究者通过计算肝组织炎症活动、脂肪变性及纤维化评分，分析肝脏脂肪变性程度以及肠腔微绒毛长度及宽度的变化，证明疏肝理脾方可修复模型大鼠肠微绒毛形态，并减轻肝细胞脂肪变、气球样变及纤维化病变，由此改善NASH 大鼠的肝损伤程度，有效减轻炎症范围及纤维化程度[5]。除此之外，江澄[37]发现疏肝理脾方还可改善肠道微绒毛排列形态，修复肠黏膜上皮组织结构，使肠黏膜结构更清晰，并减轻肠上皮线粒体、内质网等细胞器的损伤。

而对于特制饲料及夹尾刺激法诱导的模拟小儿厌食症的厌食模型大鼠，疏肝理脾方可改善大鼠排泄率和肠碳末推进率，缓解大鼠进食量及体质量的下降程度，组织病理学结果表明，该方给药后可改善胃及小肠腺体萎缩情况，修复胃肠黏膜结构，保护胃肠道黏膜的完整，从而促进大鼠食欲，增加其摄食量、体质量，并促进模型动物的小肠运动及吸收功能[36]。

2.1.2 健脾活血方 健脾活血方为北京地坛医院治疗ALD 协定处方，有健脾益气、活血解毒之功。方中党参、白术、生黄芪健脾益气化湿，丹参、郁金行气活血化瘀，葛根、黄芩、黄连重在分消酒蕴湿热、清肠解毒。全方解毒不伤正，又兼活血健脾，可治疗ALD 及慢性萎缩性胃炎等“肠-肝”轴疾病。

临床病例分析显示，健脾活血方有助于改善慢性萎缩性胃炎，该方协同复合维生素B 溶液加庆大霉素针剂，对慢性萎缩性胃炎有效率达91.2%（68 例治愈42 例，好转20 例）。健脾活血方可通过改善微循环，加快血流速度，改善组织营养，促进局部炎症吸收，恢复和再生萎缩腺体及细胞，促进肠上皮化生的异型增生消退，对胃黏膜、肠上皮化生和异型增生均有不同程度的逆转作用，同时对幽门螺旋杆菌也有抑制作用[26]。

药理研究发现，健脾活血方对酒精性肝病小鼠具有良好治疗效果，可以降低酒精性肝病小鼠血清AST、ALT，改善肝功能；减轻肝脂肪变性和炎性细胞浸润，改善肝小叶结构排列形态，保护肝损伤，其治疗效果与阳性对照药谷氨酰胺效果相当[38]。研究人员亦发现，健脾活血方可使小鼠小肠组织形态紊乱状况减轻、上皮层杯状细胞和上皮细胞数量减少，并且肠道ZO-1、occludin 蛋白上调，相对于模型组小鼠小肠病理有明显改善；从而进一步揭示了健脾活血方可能通过“肠-肝”轴机制，改善肠道屏障功能受损，降低血浆内毒素及TNF-α 水平，进而减轻肝损伤来治疗酒精性肝病小鼠[38]。

2.2 单味药

2.2.1 白芍 柔肝养血药白芍多有助于维持肠道屏障结构及功能。白芍水提液可改善小鼠肠道微生物群的多样性和增加有益细菌的相对丰度来改善肠道微生物稳态和恢复肠道机械屏障，并能通过IL-23/IL-17 轴抑制炎症反应以调节免疫状态来缓解UC[39]；白芍提取物还可通过调节肠道微生物群，维持肠道完整性，以及降低Toll 样受体介导的炎症通路维持免疫平衡来改善高脂高糖喂养小鼠的体质量增加、肝脂肪变性、葡萄糖耐量和全身炎症状况，从而发挥治疗小鼠NAFLD 的作用[40]；其活性组分白芍总苷也被报道可改善肠缺血再灌注大鼠的肠道黏膜间水肿及充血，其保护机制可能与通过III型受体酪氨酸激酶及干细胞生长因子受体信号通路维持Cajal 间质细胞线粒体的结构和功能稳定性有关。

3 平衡胆汁酸稳态

胆汁酸是胆汁的重要成分，在肠道和肝脏信号级联中不可或缺，胆汁酸稳态深深影响肠道屏障和肝肠免疫响应[41]，其中法尼醇X 受体（foresaid X receptor，FXR）[42]作为核心胆汁酸受体已成为“肠-肝”轴疾病中不可忽视的治疗靶点。调和肝脾类中药可通过调节胆汁酸相关信号通路治疗“肠-肝”轴疾病。

3.1 中药复方

3.1.1 茵陈蒿汤 茵陈蒿汤为传统医药治疗黄疸的经典方剂，由张仲景创制，方中君药茵陈苦寒，清热利湿，臣药栀子引湿热从小便去，佐药大黄泻热通便，导瘀热从大便而下，共建清热、利湿、退黄之功。本方可用于治疗原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis，PBC）、NAFLD、肝纤维化等疾病。

茵陈蒿汤在临床常用于治疗PBC，临床病例分析表明，茵陈蒿汤联合熊去氧胆酸有助于降低患者ALT、AST、碱性磷酸酶水平，并改善皮肤瘙痒、疲乏、胁肋胀痛、食欲减退、口苦等症状，提高熊去氧胆酸生化学应答率缓解PBC，这种作用与其升高血清成纤维细胞生长因子19 水平，从而发挥激素样作用，调节患者胆囊充盈及胆汁酸代谢有关[43]。

3.1.2 柴胡疏肝散 柴胡疏肝散即四逆散加川芎、香附，主治肝气郁滞诸证。方中君药柴胡疏肝解郁，臣药香附、川芎活血行气止痛，并助柴胡解肝经郁滞；佐药陈皮、枳壳理气行滞，芍药、甘草养血柔肝；使药甘草调和诸药，全方共奏疏肝行气、活血止痛之效。柴胡疏肝散在临床被广泛用于治疗胃肠及肝胆疾病。

临床报道柴胡疏肝散可用于治疗急性结石性胆囊炎[44]，其联合熊去氧胆酸给药后疗效确切，可减轻患者腹部疼痛状况，明显降低患者疼痛分级指数、Mc Gill 疼痛量表评分和目测类比定级法评分，其发挥缓解急性胆囊炎效果或与辅助熊去氧胆酸促进内源性胆汁酸排泄并抑制其重吸收，拮抗疏水胆酸细胞毒作用，保护肝细胞抑制肝脏胆固醇生成，并促进其排泄和转化，从而溶解胆固醇性结石有关[45]；此外，该方对胆汁反流性胃炎具有良好治疗效果，可缓解患者心烦不寐、口苦、纳差等表现，并改善患者胃动力指标（促胃液素、胃动素等），总有效率达95.74%，可明显减轻胆汁反流性胃炎患者临床症状[46]。

基础研究表明，柴胡疏肝散可缓解α-萘异硫氰酸酯诱导的肝内胆汁淤积大鼠肝损伤，降低模型大鼠肝脏病理炎性浸润和坏死情况，改善肝损伤大鼠的胆汁流量及肝功水平，这种治疗效果与柴胡疏肝散调控FXR/Nrf2/抗氧化反应元件信号通路有关[47]。

3.2 单味药

3.2.1 大黄 研究表明，大黄及其代表活性成分大黄素均可改善急性肝内胆汁淤积性损伤。基于异硫氰酸萘酯诱导的大鼠急性肝内胆汁淤积模型，大黄浸煎液可改善血清ALT、AST、ALP、总胆红素及总胆汁酸等肝功指标水平并减轻大鼠肝脏病理损伤，这种保护作用与大黄调控大鼠肝组织FXR 及胆汁酸转运体表达有关[48]；另外，多项研究表明，大黄活性组分大黄素对胆汁淤积性肝损伤具有良好疗效，通过调控FXR 相关信号通路，调节胆汁酸代谢和脂质代谢，保护肝细胞结构及功能，从而缓解胆源性肝损伤有关[49-51]。

3.2.2 牛黄 传统中药牛黄作为一种特殊动物药，源于动物牛胆囊、胆管或肝管中干燥的胆结石，其主要核心成分胆汁酸在“肠-肝”轴疾病中发挥重要作用。研究发现，牛磺熊去氧胆酸和熊去氧胆酸这2 类代表性胆汁酸成分，可明显促进大鼠胆汁分泌及总胆汁酸和胆红素分泌，减小胆固醇浓度，促使游离胆固醇结晶溶解而达到抑制胆固醇型胆结石的作用[52]；此外，该药可影响NAFLD 小鼠肝脏胆汁酸代谢轮廓，牛黄给药后有效缓解NAFLD 小鼠肝脏脂质累积并能改善其胆汁酸变化异常，这种保肝效果依赖于牛黄修复肝脏胆汁酸合成和转化途径，增加结合型胆汁酸含量作用的发挥[53]。

4 调节神经递质

4.1 中药复方

4.1.1 逍遥散 逍遥散为四逆散之变方，擅调和肝脾，有疏肝解郁、养血健脾之功。主治肝郁血虚脾弱之证。方中君药柴胡疏肝解郁、调达肝气；臣药当归养血和血，白芍养血敛阴柔肝；佐药白术、茯苓健脾化湿，炙甘草补脾益气、柔肝缓急；薄荷疏肝郁、透肝热；烧生姜降逆和中、辛散达郁，为佐药；柴胡为肝经引经药，又兼使药之用，共奏调和肝脾之功。逍遥散在临床广泛用于消化系统疾病的治疗。

现代药理研究发现，逍遥散能改善胃肠道蠕动以减少有害菌及内毒素的肠道潴留，从而有效保护肝功能，丰富了“以肠治肝”的机制内涵。徐嘉蔚等[54]将逍遥散拆方干预牛血清白蛋白注射诱导的肝硬化模型大鼠，并设立去除健脾药物组（去白术、茯苓、生姜、甘草），结果表明逍遥散能保护肝功能，同时减轻内毒素血症，并促进血清胃动素和胃窦及小肠平滑肌细胞胃动素受体的表达，以增强胃肠道运动，相较于原方组别，去除健脾药物组大鼠胃窦平滑肌胃动素受体表达明显减少，肝保护作用减弱；表明逍遥散方中健脾药能通过促进胃肠道蠕动排空，减轻细菌及有害毒素在肠道的潴留，而改善肠源性内毒素对肝脏的打击，即健脾以调“肝”，通过调节“肠-肝”轴的病理变化以缓解肝纤维化。

4.1.2 痛泻要方 痛泻要方擅补脾疏肝、祛湿止泻，主治肝郁脾虚之痛泻，方中君药白术苦温、补脾燥湿；臣药白芍柔肝缓急止痛；佐使药陈皮理气燥湿醒脾，防风则燥湿以助止泻，为脾经引经药，共治痛泻肝郁脾虚之证。对于现代医学的UC、IBS 等“痛泻”之证，临床常表现为泻必腹痛、泻后痛减。中医认为其多因脾虚肝郁所致，故常用痛泻要方以调和肝脾；该方治疗UC 缓解期肝郁脾虚证效果显著，而UC 等肠道疾病肝郁脾虚证发病与“脑-肠”轴和“肠-肝”轴假说密切相关[55]。

现代药理研究表明，痛泻要方对于5-HT 信号传导的调节具有显著作用，通过干预5-HT 和5-HT受体（5-HT receptor，5-HTR）的结合，调节肠道蠕动和分泌，降低肠道敏感性，缓解肠道溃疡，从而达到肠肝同调效果。研究表明，5-HT 激活有利于增强肠道敏感性，促进肠道的分泌和运动功能，5-HT 可与肠道受体直接结合，通过作用于5-HT1R～5-HT4R 以及5-HT7R 5 种受体，调节肠道分泌和蠕动，痛泻要方可能通过调节5-HT 信号系统治疗肝郁脾虚型UC[56]。痛泻要方也可抑制5-HT 的分泌，降低血清中5-HT 浓度，抑制胃肠道蠕动[55,57]，通过调节肠道内5-HTR 的表达，影响肠道敏感性而改善肝郁脾虚型肠病。任婷婷等[58]、林震群等[59]研究发现痛泻要方可下调肠黏膜5-HT1R 和5-HT3R的过度表达；并下调肠道5-HT3RmRNA 表达水平，抑制5-HT3R 的活化，从而降低IBS 模型大鼠的结肠高敏感性。另外，对于经乳鼠结肠刺激方法复制的内脏高敏感性大鼠，其肠道5-HT4、5-HT4RmRNA 的表达水平降低，而痛泻要方可以增强内脏高敏感性大鼠结肠5-HT4R 蛋白表达以降低5-HT的释放[60]，并显著上调经直肠扩张刺激后大鼠结肠中5-HT4RmRNA 水平，从而降低结肠敏感性[61]。蒋志滨等[62]研究显示肝郁脾虚型UC 大鼠肝组织5-HT2R 表达上调，但经痛泻要方干预后大鼠肝内5-HT2R 表达下降，肠道5-HT 水平降低，说明痛泻要方可能通过抑制肝内5-HT 与5-HTR 的结合而改善结肠炎性症溃疡性病变。

5 结语与展望

调和肝脾类中药通过改善“肠-肝”轴的病理发挥作用，对“肠-肝”轴系统相关疾病肝脾不和证的病理和症状治疗效果较佳[63]。调和肝脾类中药改善“肠-肝”轴的作用机制如图1所示。针对NAFLD、ALD、肝硬化等疾病，调和肝脾类中药可以通过改善肠道菌群失调，促进胃肠道蠕动，减轻肠黏膜机械屏障损伤，从而抑制肠源性内毒素血症和肝脏炎症因子如TNF-α 的释放，减轻肠源性肝打击，发挥以肠治肝的功效。而对于UC、IBS 等疾病，调和肝脾类方剂如痛泻要方等能够调节5-HT 信号传导，可以通过抑制肝内炎性因子的释放以及5-HT与相应5-HTR 的结合，减轻肝源性肠道损伤，抑制肠道炎症反应，发挥以肝治肠的功效。中医基于脏腑、五行理论，讲究治肝实脾、扶土抑木、疏补相成。而“肠-肝”轴系统则有以肠治肝、以肝治肠之妙，其根本上在于改善肠道屏障功能。另外，健脾方药还可通过“脑-肠”轴调控肠道菌群和5-HT系统缓解炎症性肠病的情志激动、焦虑状态，亦丰富了中医理论培土以抑木、补土以疏木的内涵[55]。

图1 调和肝脾类中药改善“肠-肝”轴的作用机制Fig.1 Mechanism of regulating liver and spleen traditional Chinese medicine to improve “gut-liver” axis

而在调和肝脾类单味中药，出现频次最高的依次为白芍、白术、柴胡等入肝经和（或）脾经的药物，见表1。其中，具有改善胃肠道功能障碍从而发挥缓解便秘、UC 及IBS 等胃肠疾病的单味中药多具有调节肠道菌群、恢复肠道屏障、平衡免疫反应的功能。改善肝脏病变的单味中药则不仅可直接不仅可直接减轻肝脏脂肪变，也可间接调节肠道菌群结构和水平、抑制炎症活动，进而通过调节“肠-肝”轴交流机制而“以肠治肝”，减轻肝损伤。如补脾类中药黄芪侧重于调节炎症反应以恢复肠道屏障和平衡肠道免疫稳态；健脾类中药茯苓和陈皮更依赖于调节肠道菌群紊乱以维持肠道微生态；补益药黄芪，调肝类中药柴胡和白芍则在维持肠道免疫平衡和肠道菌群稳定方面均有良好效果。有趣的是，柴胡、白芍为调和肝脾代表方的基础药对，二者补肝之体、适肝之用，共奏调和肝脾之效。因此，调和肝脾类方剂中高频中药的药理作用集中在维持肝脏和（或）肠道的免疫环境及维持肠道微生态平衡，这不仅验证了调和肝脾类方剂中高频中药的潜在药理作用与调节“肠-肝”轴稳态有关，也为后续“肠-肝”轴疾病的基础探索和临床诊疗提供参考。

表1 调和肝脾类方中高频次药物信息Table 1 Information of high-frequency traditional Chinese medicine in classical formulae of harmonizing liver and spleen

综上所述，本文对调和肝脾及其代表方剂和中药参与“肠-肝”轴疾病证治情况及药理研究进展进行了归纳和合理性阐述，发现调和肝脾类中药有“以肝治肠”和“以肠治肝”的鲜明特色，这与中医“肝脾同调，治肝实脾”的理念相契合。阐明调和肝脾类中药治疗功效的科学内涵将为中医药诊治“肠-肝”轴相关疾病提供思路，同时拓宽临床治疗用药选择。

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