胎儿先天性畸形的诊治

王 俊

上海交通大学医学院附属新华医院小儿普外科（上海 200092）

先天性畸形（congenital malformation）又称出生结构缺陷（birth defect），指胎儿发育过程中发生的人体器官组织结构、功能或代谢异常，包括先天性心脏病、先天性消化道畸形、先天性肺发育畸形和膈肌发育异常如先天性膈疝（congenital diaphragmatic hernia,CDH）、先天性脑积水、脊柱裂和肾积水等多种疾病[1]。先天性畸形的发生病因复杂，可能与遗传、内外环境、理化因素等有关，也可能是多种因素共同作用的结果。先天性畸形是导致早期流产、死胎、围生儿死亡、婴幼儿死亡及先天残疾的主要原因，严重影响儿童生存和生活质量[2-3]。据世界卫生组织估计，全球低收入国家的先天性畸形发病率约为6.42%，中等收入国家约为5.57%，高收入国家约为4.72%[4]。中国2011 年出生缺陷的发病率为5.6%，每年大约新增90 万出生缺陷患儿，其中约有25 万例患儿在出生时即表现出临床明显可见的异常和缺陷[4]。先天性畸形给患儿及其家庭带来巨大的精神和经济负担，同时极大消耗社会公共卫生资源。随着对先天性畸形认识的不断深入，超声检查和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等产前诊断技术的普及和应用，越来越多的结构缺陷在产前便可得到诊断，这为部分先天性畸形胎儿期施行各种手段干预治疗提供了可能。对胎儿先天性畸形做出精准诊断和评估，进行有效预防和早期干预，有望降低出生时死亡率，改善患儿预后、提高生命质量。本文将结合相关文献，简述胎儿宫内治疗技术的发展和临床应用。

1 宫内胎儿诊治的发展

20 世纪 60 年代，随着对先天性畸形认识的加深和各种产前诊断技术的发展，Luks[5]首次提出胎儿外科的概念，即在宫内对孕母进行侵入性手术操作来治疗胎儿先天性畸形。胎儿外科使得小儿外科手术治疗患儿的年龄范围从新生儿期向前延伸至胎儿期。胎儿外科最早用于治疗溶血胎儿的宫内输血治疗，此后相继用于治疗包括先天性膈疝、脑脊髓脊膜膨出、先天性肺囊性腺瘤样畸形和骶尾部畸胎瘤等多种先天畸形疾病，是对一系列致死性胎儿先天性畸形疾病的处理选择手段[6-7]。20 世纪80 年代，美国加州大学旧金山分校Harrsion 等[8]成立专门的胎儿治疗中心，对胎儿致死性先天性结构畸形进行产前手术干预，并对多种胎儿结构发育缺陷和畸形进行了一系列探索和研究。随后，欧美等国家的科研团队陆续将胎儿期外科手术治疗逐步推广应用于临床实践[7]。通常开展胎儿期外科手术应满足以下几个先决条件：①对胎儿畸形进行准确的产前诊断和评估；②熟悉先天性畸形疾病的胚胎学、病理学机制和自然病程；③疾病目前尚无更为有效的产后治疗手段；④经过动物模型验证该手术干预方式具有可行性，能够改善胎儿不良结局；⑤手术需要在胎儿医学中心进行，需要多学科合作，并通过伦理委员会讨论同意，充分告知家属胎儿宫内干预手术的风险和利弊，尊重家属的选择[9]。在满足以上手术条件的基础上，术前还应由胎儿治疗多学科团队（multidisciplinary treatment，MDT）针对母体和胎儿制定详细的术前准备方案、手术方案和术后管理方案。胎儿治疗MDT 团队主要包括小儿外科、产科、小儿心血管内科、新生儿科、麻醉科、遗传科和放射影像科等专科医师[10]。MDT团队协作可更加及时、全面、准确地评估孕妇及胎儿病情，指导产前咨询、产前干预、分娩策略和产后诊治方案。

2 宫内胎儿外科结构畸形的临床诊治概念

截至目前，对于产前已获得先天性畸形诊断胎儿的治疗归为三类。①在宫内或生后不久对胎儿有生命威胁的，或严重影响重要脏器功能，理论上应在宫内采取积极的干预措施。例如：先天性膈疝、先天性肺囊性腺瘤样畸形、胎儿胸腔积液、梗阻性尿路疾病、双胎间输血综合征、复杂性心脏畸形、脊髓脊膜膨出等。② 判断在子宫内无死亡危险性，则采取围生期管理，可在出生后进行适当的外科治疗。例如先天性腹壁异常（脐膨出、腹裂）、先天性消化道畸形、胎粪性腹膜炎。③不直接影响生命预后，但出生后有远期生活质量问题，则采取择期手术进行纠治。例如唇裂、腭裂、肢体畸形或生殖系统畸形等。因此，只有少部分异常需要施行胎儿外科手术，如双侧低位尿道梗阻、危重型先天性膈疝（congenital diaphragmatic hernia，CDH）和其他一些异常如巨大的肺囊性肿块和骶尾部畸胎瘤等。

开放性胎儿外科手术在部分胎儿结构畸形的临床诊治已经取得成功，并能够阻止或纠治疾病的某些进程，改善临床结局，如胎儿脊髓脊膜膨出等，但其面临问题包括母体伤害、胎儿高风险和高流产高死亡率等，值得我们反思。随着微创设备和技术的不断发展和突破，胎儿结构缺陷宫内治疗拉开了崭新的一幕，胎儿镜下手术取代了大多开放式胎儿外科手术。微创胎儿外科介入技术显著减小胎儿和子宫的创伤，尤其是母亲的创伤。胎儿镜下外科手术已经应用于治疗多种胎儿畸形，如脊髓脊膜膨出外科手术修补、胎儿气管内封堵技术（fetoscopic endoluminal tracheal occlusion，FETO）用于治疗危重型先天性膈疝已经取得实际的临床效果。

3 常见宫内胎儿结构畸形诊治的临床应用

3.1 先天性消化道畸形的早期诊疗

近年来随着胎儿影像学技术的不断发展以及胎儿产前筛查和诊断技术的提高，消化道闭锁和重复畸形如先天性食管闭锁、先天性肠闭锁、肠狭窄和胎粪性腹膜炎等先天性消化道畸形多可在胎儿期通过胎儿MRI或超声等检查得到提示[11-12]。先天性消化道畸形患儿在胎儿期可出现肠管扩张、肠管回声增强、腹水和腹腔内囊性包块等腹部异常征象以及羊水过多等表现，但这些征象用于产前诊断先天性消化道畸形时的准确率在不同情况下的差异较大[11-13]。有学者对279例胎儿肠管回声增强病例进行回顾性研究，发现19.7%的肠管回声增强现象可在胎儿期自行消失，在孕25 周后出现肠管回声增强征象的胎儿中有36%在出生后诊断先天性消化道畸形，而64%的胎儿出生后无消化道畸形表现[14]。Catania等[15]对51 例产前检查发现腹水的胎儿进行研究，发现在孕24 周前出现腹水的病例中，仅有10%胎儿生后诊断消化道畸形，而在孕24 周后出现腹水的病例，消化道畸形发生率达到47%。Orgul 等[16]研究发现十二指肠梗阻、小肠梗阻和结肠梗阻的产前诊断准确率分别为52%、40%和20%。He等[17]发现当胎儿MRI中同时发现肠管扩张、腹水和腹腔内囊肿征象高度提示胎粪性腹膜炎可能。因此，产前超声和MRI检查发现腹部异常征象对诊断先天性消化道畸形具有重要提示作用，但其诊断准确性与产前异常征象的发生类型和发生时间有关。

产前超声和MRI 检查图像质量容易受孕妇羊水量和胎儿体位等因素影响，部分腹部或消化道征象会随孕周增长呈现不断的变化。如何选取可动态监测的消化道征象对胎儿进行定期随访，评估产后消化道畸形的发生风险，对产前咨询和生后早期治疗具有实际临床应用价值。目前，临床上大多将肠管直径＞10 mm作为胎儿肠管扩张的临界值，但肠管扩张程度与消化道畸形间的关联度仍有待探索。Lato 等[18]则在病例对照研究中发现，孕30周前胎儿肠管内径＞10 mm 为明显扩张，对肠闭锁的预测价值最高。笔者所在团队近期一项临床研究以肠管扩张直径＞10 mm为诊断标准纳入113例胎儿肠管扩张病例进行研究，发现通过超声结合MRI检查诊断新生儿消化道畸形的准确率可达到76.1%，其中上消化道扩张组的诊断率为97.6%，高于下消化道组的63.9%。这提示消化道畸形种类与肠管扩张部位相关。在胎儿期出现肠管扩张合并羊水过多的病例中，84.8%生后确诊为消化道畸形，这提示羊水过多可作为评估胎儿消化道梗阻情况的辅助指标。在下消化道肠管扩张的病例中，根据肠管扩张以外的消化道异常征象（羊水过多、腹水、腹腔内强回声点、腹腔内囊性包块及肠管回声增强）构建评分系统，发现肠管扩张与一项以上其他消化道异常征象同时出现时，新生儿发生消化道畸形的风险显著增加。

对产前出现可疑消化道畸形征象的胎儿进行全面评估，胎儿MRI检查有助于判断消化道畸形部位，以及有无消化系统以外的异常征象，为生后早期治疗及手术方案制定起到指导作用。笔者所在团队研究发现高位肠闭锁患儿肠功能恢复慢，导致营养支持时间和住院天数较长，而术中留置空肠营养管有利于术后早期经肠内喂养，促进肠道恢复。一期肠切除吻合术是肠闭锁患儿的首选术式，但对合并胎粪性腹膜炎、远端肠管发育差或无法耐受较长手术麻醉时间的早产和低体重患儿，可选择Bishop造瘘术。

3.2 先天性膈疝的早期诊疗

CDH是一种在胚胎时期单侧或者双侧膈肌发育缺陷，导致腹腔内脏器疝入胸腔，从而引起纵隔移位和肺发育不良等病理改变的先天性畸形。肺发育不良是影响CDH患儿预后和生活质量的主要因素[19]。重症CDH患儿可能长期存在持续性肺动脉高压、慢性肺部疾病、胃食管反流、生长发育迟缓、神经认知迟缓、胸部畸形等多种并发症，严重影响患儿预后和生活质量。目前，产前甄别重症CDH患儿并进行胎儿期干预治疗是提高CDH患儿生存质量的重点。

目前大多数CDH 患儿可于产前检查发现，约2/3的CDH在孕中期通过产前超声筛查得出诊断[20]。在产前，应完善遗传学检测、超声、胎儿MRI和胎儿超声心动图等检查项目，并由MDT 团队对CDH 胎儿病情危重程度进行全面综合评估，甄别重症CDH患儿以进行胎儿期干预治疗[21-22]。在产前评估中，胎儿肺体积（total fetal lung volumes，TFLV）、实际值/预期值TFLV（observed to expected TFLV，O/E TFLV）、肺头比（lung-to-head ratio，LHR）、实际值/预期值LHR（observed-to-expected LHR，O/E LHR）、肝脏是否疝入胸腔和胃泡位置可用于评估CDH患儿病情危重程度和预测患儿预后[19,23-25]。胎儿纵隔移位角、是否存在疝囊、产前诊断孕周和肺体积与体重比值等产前指标也可用于预测CDH患儿预后[26-28]。此外，风险评估模型在预测CDH患儿病危程度方面也具有良好的评估作用。笔者所在团队近期两项临床研究分别借助产前诊断指标和产后诊断指标构建相应的风险评估模型，能良好评估患儿病情。

对于极重症CDH 胎儿可考虑胎儿期干预治疗以改善患儿预后。目前CDH胎儿期手术治疗主要是胎儿镜气管封堵术（FETO），其实验基础是物理阻塞气管，使气道分泌物在气管中累积，导致肺组织膨胀和增加肺泡表面积，从而促进肺形态和结构发育[29]。CDH胎儿的FETO手术干预时间建议在妊娠27～30周，在能准确评估CDH胎儿肺发育情况并具有丰富胎儿镜操作经验的医疗中心开展，由小儿外科、产科、胎儿医学科、小儿呼吸科、麻醉科和专业护士组成MDT 专科团队进行操作。多项研究表明，FETO能够改善重症CDH 患儿临床结局[30-33]。近期一项前瞻性、多中心、大样本的随机对照研究显示，在孕27～29 周对重度肺发育不良的CDH胎儿实施FETO治疗可有效提高患儿存活率[34]。但是，在孕30～32周对中度肺发育不全的CDH 胎儿进行FETO 治疗并未提高患儿存活率[35]。因FETO依然存在刺激子宫，造成早产和胎膜早破，导致胎儿死亡甚至母体并发症，因此应严格把控FETO治疗的手术指征。目前FETO 主要用于治疗孤立性CDH 病例，即无合并其他相关胎儿异常，但其临床结局仍需进一步研究。此外，有学者开发新的技术设备来优化FETO，以进一步改善其治疗结果。Basurto等[36]开发一种智能气管闭塞装置能够有效阻塞肺液流出，同时该装置装有一个磁阀，能够在任何磁共振扫描仪周围磁场的影响下打开，从而解除气管阻塞，能避免侵入性操作来解除气管堵塞，降低母胎风险。Campiglio等[37]开发了一种可注射、可降解的水凝胶用于产前阻塞气管，这也能避免第二次解除气管阻塞手术的需要。肺动脉高压是影响重症CDH 患儿预后和生活质量的重要因素[38]。目前仍未有令人信服的证据表明FETO能够改善肺血管发育，从而改善肺动脉高压[39]。因此，需要后续更多研究来探索FETO 在改善CDH患儿肺动脉高压中的作用。

值得注意的是，CDH患儿术后可能长期存在持续性肺动脉高压、慢性肺部疾病、胃食管反流、生长发育迟缓、神经认知迟缓、胸部畸形等多种并发症，严重影响患儿生活质量[40-42]。笔者所在团队随访45 例患儿肺功能恢复情况发现84.4%CDH 患儿术后早期存在不同程度的呼吸功能障碍[42]。此外，我们随访87 例CDH 患儿术后并发症发生情况，发现10.3%患儿存在生长发育迟缓，39.1%患儿发生呼吸系统并发症，12.6%患儿发生消化系统并发症，14.9%患儿发生骨骼肌肉系统并发症[41]。因此，对于CDH患儿应进行长期规范化随访，全方位多器官功能康复训练，以提高患儿生活质量。

3.3 先天性肺囊性腺瘤样畸形的早期诊疗

先天性囊性腺瘤样畸形(congenital cystic adenomatoid malformations，CCAM)又称为先天性肺气道畸形(congenital pulmonary airway malformations，CPAMs)，是一种罕见的肺发育畸形[43]。CCAM 在产前超声检查中主要表现为肺部高回声、低（无）回声或混合回声团块[44]。胎儿MRI 能更好地观察肺部结构和病变形态以及伴发畸形情况，可用于评估胎儿病灶大小和肺容量等情况。CCAM 的预后主要取决于肺病变的大小和继发肺水肿的程度，出生时可无明显临床症状，也可因肺水肿或合并肺发育不良导致新生儿死亡[43]。CCAM胎儿一旦出现水肿，死亡率可达100%。CCAM胎儿出现水肿是由于肺部病灶体积太大压迫腔静脉，导致静脉回流不畅从而出现细胞外液过度积聚[44]。CCAM胎儿水肿与病灶体积大小直接相关，因此临床上通过评估病灶体积大小来评估胎儿水肿风险。具体评估指标为CPAM容积比（CPAM volume-ratio，CVR）,其公式是：（肺脏病灶长度×宽度×高度）/头围×0.52[43]。当CVR＞1.6 时，CCAM 患儿出现胎儿水肿的风险较高。

当CCAM胎儿肺脏病变体积较大或合并胎儿水肿时，可考虑宫内胎儿治疗，主要治疗方式包括母体类固醇应用、胸腔-羊膜分流术和用开放性胎儿肺叶切除术[45]。对于微囊性CCAM，使用类固醇治疗能促进胎儿水肿消退，提高胎儿存活率[46]。对于单个大囊肿病变或合并胸腔积液的CCAM胎儿，可采用胸腔-羊膜分流术。胸腔-羊膜分流术通过引流管将胸水持续性引流至羊膜腔，缓解胸膜腔压力，促进肺复张，恢复正常血流动力学，促进外周静脉回流，从而减轻胎儿水肿。需要注意的是，胸腔-羊膜分流术易引起围手术期并发症，包括胎膜早破、早产、绒毛膜羊膜炎、分流管闭塞和分流管移位等风险。对于多囊性或以实性病变为主的CCAM患儿，多采用开放性胎儿肺叶切除术[45]。但开放性胎儿肺叶切除术存在产妇出血和早产等风险，目前主要用于治疗对母体类固醇治疗无效、可能出现水肿和实性病变为主的CCAM患儿，且此项技术的操作必须由具有丰富经验的多学科团队进行，以最大程度保证母胎安全。

4 总结和展望

在过去几十年中，宫内胎儿外科治疗技术已经应用于临床，并成功救治了一些危及胎儿生命的先天性畸形。胎儿介入治疗目前还存在太多未解的问题：如何正确选择合适的患者，我们是否真正了解我们想治疗的疾病的自然病程，以使我们能够真正达到胎儿期介入治疗有益于胎儿的生长发育，并得到良好的结局；什么时候是胎儿介入的最佳时机，从而能够获得最大的治疗效果；长期的治疗效果必须得到长期的追踪随访和全面、仔细、慎重的分析。因此，在开展宫内胎儿结构畸形外科手术介入治疗时，术者应严格掌握手术指征，选择适合的病例和手术方案，并始终坚持以下原则：①确保母子安全，提高存活率；②减少疾病本身及外科处理后的并发症；③有望提高患儿生活质量。随着产前筛查和诊断技术的发展、胎儿疾病医学伦理观念的进步和胎儿医学新技术的发展，胎儿宫内治疗技术将愈加成熟。机器人手术、子宫内干细胞和基因疗法以及子宫外胎儿支持系统的开发等新技术也将为宫内胎儿外科干预带来更大的发展空间。随着我国三胎政策的实施，先天性畸形胎儿数量增多，胎儿结构畸形全生命周期的综合诊治，提高生命质量将是我们追 求的目标。我国胎儿外科治疗技术起步时间较晚，相关技术和政策仍不成熟，需要逐步完善相关政策、临床操作规范以及伦理学要求，以全方位快速提升畸形胎儿综合诊疗技术，挽救畸形胎儿性命，提高人口质量。