桑枝总生物碱联合胰岛素泵对老年2型糖尿病患者血糖波动的影响

黄哲 王嘉欣 管海飞 樊婷婷 蔡妍 张川

(吉林大学第二医院内分泌科，吉林 长春 130041)

2型糖尿病是一种由于胰岛素分泌不足和(或)胰岛素抵抗所致慢性血糖水平升高为特征的代谢疾病，近年来发病率持续上升。国际糖尿病联合会(IDF)估计，2019年全球约4.63亿成年人患有糖尿病〔1〕，并在未来几年，由于全球肥胖症发病率上升、人口老龄化加重及新型冠状肺炎等传染病大流行，糖尿病患病率可能呈进一步上升趋势，预计到2045年将达到7亿。多数糖尿病患者随着病程进展，胰岛β细胞功能逐渐减退，自身调节血糖能力降低，导致血糖波动较大〔2〕，进而通过活化氧化应激、加剧炎症反应、损伤血管内皮细胞等多种途径参与糖尿病慢性并发症的发生及发展〔3〕，其危害甚至高过持续性高血糖。对于老年T2DM，如何选择一种合适的降糖方案，既尽可能恢复受损的胰岛β细胞功能，又有效控制血糖波动，是临床治疗的关键。

于2020年上市的我国原创天然降糖药物“桑枝总生物碱(SZ-A)片”，主要通过抑制肠α葡萄糖苷酶延缓肠道葡萄糖吸收，进而降低餐后血糖〔4〕。多项研究〔5～9〕表明，SZ-A能够降低空腹及随机血糖，改善胰岛素抵抗、葡萄糖刺激的胰岛素分泌功能及调节肠道菌群微生态等。迄今为止，尚无SZ-A及与胰岛素泵联用在控制血糖波动效果方面的研究。连续动态血糖监测系统(CGMS)可24 h监测血糖，用于评估短期血糖波动情况〔10〕。本研究应用CGMS系统观察SZ-A与胰岛素泵联用对老年T2DM患者血糖波动的影响。

1 对象与方法

1.1研究对象 选取2021年7月至2022年9月吉林大学第二医院内分泌科住院的老年T2DM患者60例。纳入标准：确诊为T2DM〔11〕；年龄60～75岁；有胰岛素适应证：血糖控制不佳〔糖化血红蛋白(HbA1c)为7.0%～15%〕。排除标准：1型糖尿病及特殊类型糖尿病；合并手术、感染、肿瘤；糖尿病急性代谢紊乱；有严重心脑血管病变和肝肾功能损害；对本研究试验药物过敏。本研究经吉林大学第二医院伦理委员会批准，所有受试者签署知情同意书。

1.2治疗方法 入院后进行糖尿病饮食及运动宣教，随机分为对照组(30例)和试验组(30例)。两组均佩戴美敦力Guardianconnect动态血糖仪(美国美敦力公司)，由专人植入动态血糖仪探头，并每日采集7个指尖血糖(三餐前后及睡前22点血糖)用以校准，行持续葡萄糖监测。对照组给予持续性胰岛素泵注射(CSII)治疗(美国Metronic公司，712型)，泵用胰岛素为赖脯胰岛素(优泌乐)，观察组在对照组基础上加用SZ-A(北京五和博澳药业有限公司)0.05 g，每日3次，随餐服用。常规胰岛素泵起始量为0.5 U/(kg·d)，基础量为胰岛素总量的1/2，其余作为餐前大剂量按照三餐各1/3分配。根据CGMS监测结果调整胰岛素量，目标：空腹血糖(FPG)<7.0 mmol/L，餐后血糖<10.0 mmol/L。每日监测7次指尖血糖，如果7次血糖中有6次血糖在控制目标范围内认为血糖达标。

1.3观察指标

1.3.1一般资料采集 收集基本信息，包括年龄、性别、体重、体重指数(BMI)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)；入院第二天采集患者清晨空腹静脉血，离心后取上清液检测FPG、HbA1c、空腹C肽(FC-P)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、尿酸(UA)及肌酐(Scr)。

1.3.2血糖监测相关指标 采用CGMS对治疗期间血糖波动情况进行观察，每天自动记录288个血糖值，获得连续血糖图谱，并通过计算机的数据处理得出血糖相关指标。①平均血糖水平(MBG)及标准差(SDBG)：24 h所有血糖值的平均值及SDBG。②血糖变异系数(CV)：血糖标准差与平均血糖比值所得百分数。③平均血糖波动幅度(MAGE)：去除所有幅度未超过一定阈值(1SDBG)的血糖波动后，根据第1个有效波动的方向计算血糖波动幅度得到的平均值。④葡萄糖目标范围内时间(TIR)：24 h内葡萄糖在目标范围内(3.9～10.0 mmol/L)的时间。⑤葡萄糖管理指标(GMI)：过去被称为“预估HbA1c”，根据CGM设备监测的平均葡萄糖值计算，计算公式为GMI=3.31+0.023 92×平均葡萄糖(mg/dl)。CGMS自动统计高血糖及低血糖事件次数(每天)。收集血糖达标时间、血糖初达标时胰岛素用量及严重低血糖发生率。记录每日胰岛素用量。

1.4统计学方法 采用SPSS26.0软件进行t检验、秩和检验、χ2检验。

2 结 果

2.1两组一般资料比较 两组男性比例、年龄、体重、BMI、SBP、DBP、FPG、FC-P、TG、TC、HDL-C、LDL-C、UA、Scr比较差异无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

2.2两组住院时间、血糖达标时间、初次达标时胰岛素用量停泵前胰岛素用量比较 试验组住院时间、血糖达标时间、初次达标时胰岛素用量、停泵前胰岛素用量均明显短于/少于对照组(均P<0.05)。见表2。

2.3两组治疗前后动态血糖监测指标及波动指标比较 治疗前，两组治疗前后动态血糖监测指标及波动指标无显著差异(均P>0.05)，治疗后MBG、SDBG、CV、MAGE、GMI、日波动次数均较治疗前明显下降，且试验组低于对照组(均P<0.05)；试验组总波动次数明显少于对照组(P<0.05)；两组TIR较治疗前明显上升，且试验组明显高于对照组(P<0.05)。见表3。

表1 两组一般资料比较

表2 两组住院时间、血糖达标时间、初次达标时胰岛素用量、停泵前胰岛素用量比较〔M(Q25,Q75)，n=30〕

表3 两组治疗前后动态血糖监测指标及波动指标比较〔M(Q25,Q75),n=30〕

2.4两组不良反应比较 两组均未发生严重低血糖事件。试验组高血糖事件次数、低血糖事件次数比均明显低于对照组(均P<0.05)。两组胃肠道不良反应发生率无明显差异(P>0.05)。见表4。

表4 两组治疗后不良反应比较〔M(Q25,Q75),n=30〕

1)Fisher确切概率法

3 讨 论

长期以来，糖尿病的血糖管理主要关注HbA1c水平的控制。然而研究〔12〕发现，血糖波动相较于HbA1c对疾病结局产生更重要影响。血糖波动指血糖在其波动的高谷和低谷变化的不稳定状态〔2〕，受胰岛功能、饮食、运动及药物等多种因素影响。多项研究表明，血糖波动是糖尿病并发症进展的高危因素〔13，14〕。血糖波动与内皮细胞氧化应激密切相关〔15〕，造成血管内皮细胞功能失调与损伤进而引起糖尿病血管病变。与持续性高血糖相比，波动性高血糖更能增强蛋白激酶C的活性，激活氧化应激反应，促进内皮细胞、肾系膜细胞、视网膜血管细胞凋亡，加剧炎症反应，最终加速动脉粥样硬化的进程和微血管慢性病变的发展〔16，17〕。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)显示，强化血糖控制可降低T2DM微血管并发症的风险，10年跟踪研究观察到大血管事件发生率和全因死亡率下降。一项大型队列研究发现，血糖控制与未来糖尿病并发症和死亡率的风险密切相关〔18〕。在临床治疗中，老年2型糖尿病人群因胰岛β细胞功能减退、胰岛素抵抗等原因，胰岛素常使用过量，并血糖波动较大，容易发生低血糖事件。因此，对老年2型糖尿病患者平稳降糖至关重要，以避免不可治愈的糖尿病并发症和死亡率的长期风险。

本研究结果说明,联合用药不仅提高治疗效果，还降低患者血糖波动，减少胰岛素用量，同时减少了高血糖状态和较大血糖波动对患者的影响。体现了不同机制降糖药物的协同效应，能更强地控制老年T2DM患者的血糖水平。

动物研究〔5～8〕已经证实，SZ-A能降低糖尿病小鼠和大鼠空腹和非空腹血糖浓度，改善基础胰岛素水平、胰岛素抵抗状态和葡萄糖刺激的胰岛素分泌功能。一项多中心临床研究〔9〕表明，连续治疗16 w后SZ-A组的HbA1c、FPG、1 h-PBG、2 h-PBG和AUC0-2 h明显较安慰剂组明显降低，且安全性好。因此，推测SZ-A能降低餐后血糖，进而减少血糖波动，和胰岛素协同作用于人体能帮助老年2型糖尿病患者更快更好地血糖达标。本研究结果再次验证了SZ-A的降糖效果，并发现与胰岛素泵联用可以改善血糖波动，缩短住院时间，减少胰岛素用量，且具有一定安全性。考虑原因如下：CSII通过尽快降低血糖减轻高糖毒性对β细胞和靶器官的影响，最大限度改善胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能，此外，还能模拟人体的生理胰岛素分泌，帮助胰岛功能恢复，并对低血糖知觉反应进行逆转，减少血糖波动〔19〕。SZ-A改善血糖波动与多种降糖机制有关，通过抑制 α 糖苷酶活性，减缓碳水化合物水解为葡萄糖的进程，控制餐后血糖的升高，同时减少由于高血糖刺激导致胰岛素过量分泌出现的低血糖，进而“消峰去谷”，减少血糖波动。

《中国2 型糖尿病防治指南(2020年版)》建议，当T2DM患者HbA1c≥9.0%或空腹血糖≥11.1 mmol/L，伴有明显高血糖症状时可实施短期胰岛素治疗(SIIT)〔11〕。推荐以CSII作为SIIT的首选方案〔20〕。CSII通过模拟胰岛素的生理分泌模式，持续皮下输注胰岛素，是目前最符合人体生理状态的一种治疗方法。我国的饮食结构特点是以碳水化合物为主，且大部分2型糖尿病患者主要以餐后血糖升高为特点，因此，糖苷酶抑制剂是更适合中国糖尿病人群的药物。作为选择性双酶抑制剂，SZ-A对蔗糖酶和麦芽糖酶具有较强抑制活性，但对淀粉酶几乎无抑制作用，从而避免食物中的淀粉水解受影响引起肠胀气〔5〕。本研究表明，SZ-A安全性较好。但本研究样本量有限，对于胰岛素泵和SZ-A联合治疗的安全性还需要进一步研究。

综上，SZ-A联合胰岛素泵治疗老年T2DM患者可快速有效地控制患者血糖水平，及时解除高糖带给胰岛β细胞的毒性作用，使其功能尽早恢复，同时该疗法还尽可能地避免血糖波动，缩短住院时间，减少胰岛素用量，且安全性较好，从而实现早期良好的血糖管理以预防糖尿病慢性血管并发症的发生。本研究局限性在于样本量有限，观察时间短，今后需大规模、长期随访观察SZ-A联合胰岛素泵对老年2型糖尿病血糖波动、糖尿病缓解等方面的影响。