COPD合并急性脑梗死病人NGAL、SAA变化与梗死面积及临床预后的关系

代 慧，张红波，瑾 瑜，李贯清

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种以慢性炎症为病理表现的慢性支气管炎，其对气道及支气管可造成不可逆损伤[1]。COPD发生后，病人机体长期处于慢性炎症状态，机体内的炎性因子可激活补体系统和凝血纤溶系统，使得病人凝血功能出现异常，加重脑梗死的病情[2]。炎症反应是诱导急性脑梗死(acute cerebral infection，ACI)发生的重要病理机制之一，与病人病情进展及预后密切相关[3]。COPD与ACI共表现为机体炎症反应程度增加、神经功能受损、血管功能受损等，二者在病理机制上关系密切、相互影响[4-5]。中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)是一种由中性粒细胞分泌的糖蛋白，通过影响机体内的炎症反应影响ACI及COPD的发生发展[6]。血清淀粉样蛋白A(serum amyloid A protein，SAA)[7]是一种与炎症反应相关的载脂蛋白，与COPD和ACI有着密切联系，但关于血清NGAL、SAA水平对COPD合并ACI病人梗死面积及临床预后的相关性尚无定论。基于此，本研究以COPD合并ACI病人为研究对象，探讨COPD合并ACI病人血清NGAL、SAA水平变化与脑梗死面积及临床预后的关系，为临床预测COPD合并ACI病人的病情及预后提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020年1月—2021年4月我院收治的84例COPD合并ACI病人(合并组)，其中，男45例，女39例；年龄48～75(64.61±4.35)岁。同时选取同时期在本院就诊的单纯COPD病人46例(COPD组)，其中，男25例，女21例；年龄48～75(64.53±4.47)岁。另选取同时期在本院就诊的单纯ACI病人30例为ACI组，其中，男16例，女14例；年龄47～75(64.49±4.28)岁。3组性别、年龄等一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究已获得医院伦理委员会批准，研究对象对本研究内容知情同意。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：合并组均符合COPD[8]和ACI诊断标准[9]；ACI组与COPD组分别符合上述对应诊断标准。排除标准：合并其他肺部疾病；合并免疫缺陷疾病；合并其他颅内病变或有严重痴呆史；由外力导致的脑损伤；合并肢体障碍性骨病；合并其他恶性肿瘤；有严重肝肾功能障碍。

1.3 方法

1.3.1 血清NGAL、SAA水平检测 抽取所有研究对象的空腹静脉血3 mL，离心获得上清液，采用酶联免疫吸附法检测血清中NGAL水平，试剂盒购于上海美轩生物科技有限公司；采用双光径免疫浊度分析仪(美国贝克曼库尔特有限公司，型号：IMMAGE)检测血清中SAA水平。

1.3.2 脑梗死面积检测 在合并组与ACI组病人入院后采用64排螺旋CT[西门子(中国)有限公司，型号：SOMATOM Definition]进行头颅CT检查，采用机械系统动力学自动分析法测量脑梗死面积，以梗死病灶的最大直径表示梗死面积。

1.3.3 治疗情况 合并组病人在入院后均给予ACI的常规治疗，包括纠正循环障碍、控制血糖、血脂、血压以及纠正酸碱内环境失衡等，并给予COPD的常规治疗，包括糖皮质激素、吸氧、支气管扩张等。

1.3.4 随访及资料收集 随访情况：观察合并组在治疗28 d内是否发生死亡，统计已死亡者获完全数据，仍存活者获删截数据，治疗后死亡、死于非原发病者和失去随访者不计入本组资料中。总生存时间即入院当天开始至终点事件发生当天(病人因COPD合并ACI相关死亡时间)。资料收集：统计可能影响COPD合并ACI病人预后生存情况的相关因素，如性别、年龄、体质指数(body mass index，BMI)、饮酒、吸烟、入院时美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分(≥7分为重度神经功能缺损，<7分为轻度神经功能缺损)、高血压、糖尿病、冠心病、降压药物的使用、降糖药物的使用、祛痰药的使用、血清NGAL、SAA、血小板计数(platelet count，PLT)、纤维蛋白原(fibrinogen，Fib)、呼吸频率、心率。实验室指标均为病人入院后72 h内检查所得。

1.4 统计学处理 数据处理与分析采用SPSS 27.0软件。定性资料采用χ2检验；符合正态分布的定量资料两组间比较采用t检验，多组间比较采用重复测量方差分析；采用Pearson相关性分析法分析血清NGAL、SAA水平与病人脑梗死面积的关系；采用受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线确定COPD合并ACI病人发生死亡的血清NGAL、SAA最佳截断值；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，采用Log-rank检验进行生存分析。采用COX比例风险模型进行多因素分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 3组血清NGAL、SAA水平比较 与COPD组相比，合并组与ACI组血清NGAL、SAA水平更高(P<0.05)；与ACI组相比，合并组血清NGAL、SAA水平更高(P<0.05)。详见表1。

表1 3组血清NGAL、SAA水平比较(±s)

2.2 血清NGAL、SAA水平与脑梗死面积的关系 合并组脑梗死面积为(11.37±1.34)cm，ACI组脑梗死面积为(8.41±1.23)cm，经Pearson相关性分析显示，血清NGAL、SAA水平与脑梗死面积呈正相关(r值分别为0.512，0.536，P<0.05)。

2.3 血清NGAL、SAA最佳截断值 入院治疗28 d内，合并组有24例病人发生死亡。绘制ROC曲线判断COPD合并ACI病人发生死亡的血清NGAL、SAA水平最佳截断值，ROC曲线显示，血清NGAL、SAA的ROC曲线下面积(area under the curve，AUC)分别为0.716，0.731，灵敏度分别为71.12%，81.34%，特异度分别为60.21%，70.35%，95%置信区间(CI)分别为(1.36，3.42)、(1.41，3.97)，最佳截断值分别为3.41 μg/L，12.68 mg/L，详见图1。根据最佳截断值将血清NGAL≥3.41 μg/L的病人划为高NGAL组，共49例，占比为58.33%；NGAL<3.41 μg/L的病人划为低NGAL组，共35例，占比为41.67%；并将血清SAA≥12.68 mg/L的病人划为高SAA组，共50例，占比为59.52%；SAA<12.68 mg/L的病人划为低SAA组，共34例，占比为40.48%。

图1 血清NGAL、SAA对病人预后价值评估的ROC曲线图

2.4 影响COPD合并ACI病人预后生存情况的单因素分析 单因素分析显示，性别、年龄、BMI、饮酒、吸烟、高血压、糖尿病、冠心病、降压药物的使用、降糖药物的使用、祛痰药物的使用、PLT、Fib、呼吸频率、心率与COPD合并ACI病人预后生存时间无关(P>0.05)；而入院时NIHSS评分≥7分的病人平均生存时间短于入院时NIHSS评分<7分的病人(P<0.05)，血清NGAL≥3.41 μg/L的病人平均生存时间短于NGAL<3.41 μg/L的病人(P<0.05)，血清SAA≥12.68 mg/L的病人平均生存时间短于SAA<12.68 mg/L的病人(P<0.05)。详见表2。

表2 影响COPD合并ACI病人预后生存情况的单因素分析 单位：d

2.5 不同血清NGAL、SAA水平病人生存曲线分析 高NGAL组与低NGAL组病人生存曲线比较，差异有统计学意义(χ2=10.367，P<0.05)；高SAA组与低SAA组生存曲线比较，差异有统计学意义(χ2=13.251，P<0.05)。详见图2。

图2 不同血清NGAL、SAA水平病人生存曲线

2.6 影响COPD合并ACI病人生存情况的COX多因素分析 对入院时NIHSS评分、血清NGAL、SAA水平以前进法(Forward：LR)进行COX回归多因素模型分析，结果显示，入院时NIHSS评分、血清NGAL、SAA水平是影响COPD合并ACI病人预后生存情况的独立危险因素(P<0.05)。详见表3。

表3 影响COPD合并ACI病人生存情况的COX多因素分析

3 讨 论

ACI为临床常见病、多发病，致残率、病死率均较高，已经成为威胁我国居民身体健康的社会公共卫生问题[10]。COPD是呼吸内科常见病，以咳痰、气短、慢性咳嗽、呼吸困难等为主要临床表现，具有较高的致残率和病死率，其可加重脑梗死的病情进展[11]。目前关于COPD影响脑梗死的病理机制尚不明确，认为主要涉及以下方面[12-13]：①COPD病人长期处于慢性低氧状态或二氧化碳潴留状态，长期缺氧刺激病人体内儿茶酚胺水平急剧升高，诱导血压升高，加重心脏负担，最终导致病人血流动力学改变。此外，长时间缺氧亦可导致红细胞代偿异常，增加血液黏度，从而升高血栓发生的风险。②COPD是一种炎性疾病，其发生后，病人体内的系统性炎性因子水平明显升高，而炎症反应可诱导脑梗死的发生，并能加速病人病情进展，甚至是恶化。因此，COPD合并ACI会加重脑梗死的病情，加大治疗难度，加重病人神经功能损伤，且病死率及致残率会更高。故研究COPD合并ACI病人的预后具有十分重要的临床意义，可为最大限度保护病人的神经功能，降低不良预后提供临床参考。

血清NGAL是一种新型载脂蛋白，可参与机体内的炎症反应、免疫应答、细胞凋亡、组织重构等，其主要通过诱导白细胞内颗粒如白细胞介素、趋化因子等的分泌参与机体内的炎症反应[14]。Bchir等[15]研究表明，COPD发生时机体内NGAL水平会急剧升高，影响病人病情进展。Hutanu等[16]研究表明，ACI病人体内的血清NGAL水平高于健康对照组，即提示血清NGAL水平参与脑梗死的发生发展。血清SAA是一种急性时相反应蛋白，其可通过刺激单核细胞、内皮细胞以及肝细胞等分泌多种炎性因子，从而引起炎症细胞对血管内膜的浸润作用，导致动脉粥样硬化的发生[17]。另外，SAA能增加脂质在动脉粥样硬化部位的沉积，加速动脉粥样硬化的过程[18]。Lin等[19]研究表明，血清SAA在COPD发生后呈现高表达。Liang等[20]研究表明，血清SAA在ACI病人中具有较高的表达。本研究结果显示，与COPD组相比，合并组与ACI组血清NGAL、SAA水平更高；与ACI组相比，合并组血清NGAL、SAA水平更高；Pearson相关性分析显示，血清NGAL、SAA水平均与病人梗死面积呈正相关，提示血清NGAL、SAA水平参与COPD合并ACI的发生与发展，并能加速病情进展。

此外，单因素分析显示，性别、年龄、BMI、饮酒、吸烟、高血压、糖尿病、冠心病、降压药物、降糖药物、祛痰药物的使用、PLT、Fib、呼吸频率、心率与COPD合并ACI病人预后生存时间无关；而入院时NIHSS评分、血清NGAL、SAA水平是影响COPD合并ACI病人预后生存时间的因素，提示血清NGAL、SAA水平与COPD合并ACI病人预后生存时间相关，同时病人入院时NIHSS评分与COPD合并ACI病人预后生存时间也存在相关性。Kaplan-Meier生存曲线显示，高NGAL组与低NGAL组病人生存曲线比较，差异有统计学意义。高SAA组与低SAA组病人生存曲线比较，差异有统计学意义。再次证明血清NGAL、SAA水平与COPD合并ACI病人预后生存情况相关，故在临床治疗中应密切关注血清NGAL、SAA水平较高的病人，并根据病人病情采取积极治疗措施，降低不良预后的发生。另外，COX回归多因素模型分析结果显示，入院时NIHSS评分、血清NGAL、SAA水平是COPD合并ACI病人预后生存情况的影响因素。再次提示了血清NGAL、SAA水平与COPD合并ACI病人预后生存情况关系密切，提示在病人入院后应注意监测血清NGAL、SAA水平，延缓病人病情进展，以期达到提高生存率的目的。

综上所述，血清NGAL、SAA水平与COPD合并ACI病人脑梗死面积具有相关性，是COPD合并ACI病人预后生存情况的影响因素，可作为预测COPD合并ACI病人预后的指标。