晚期癌症病人睡眠障碍的研究进展

陈付蓉，刘翔宇，谌永毅，颜逸霞，许湘华

2021年，世界卫生组织国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer，IARC)发布的全球癌症负担数据显示，世界范围内癌症发病率与死亡率逐年上升，癌症负担逐年加重[1]。晚期癌症病人受到多种症状困扰，给病人带来了巨大的身心痛苦，症状管理是安宁疗护的首要任务，对提高晚期癌症病人生活质量至关重要[2]。睡眠障碍是因器质性或非器质性因素导致的睡眠质量或时序的变化，在接受安宁疗护的晚期癌症病人中普遍存在，发生率高达67%～95%[3-4]。常因疼痛、焦虑、药物副作用等因素导致，主要表现为失眠、入睡困难、觉醒次数多等[5]。不仅严重危害病人身心健康、降低其生活质量，甚至加速了病人死亡进程，是安宁疗护症状管理的难点。本文围绕晚期癌症病人睡眠障碍的类型、发生机制、评估工具、干预措施进行综述，旨在为改善晚期癌症病人睡眠质量提供参考。

1 晚期癌症病人常见睡眠障碍的类型

1.1 失眠 失眠是晚期癌症病人最常见的睡眠障碍，发生率高达60%[6]。失眠时间≤3周者为短暂性失眠症，>3周者为慢性失眠症，常因癌痛、药物不良反应、环境刺激、精神心理等因素导致，多见于晚期肺癌、乳腺癌、头颈部肿瘤病人[7]，可表现为睡中觉醒、入睡困难和/或晨醒过早。其中又以睡中觉醒最常见，此外病人亦可出现白日疲乏、萎靡，夜间难以入睡、易醒等一系列神经精神症状。因此，在晚期癌症病人安宁疗护中应注重减少癌痛的刺激，保证环境舒适安静，尽量降低药物不良反应，及时疏导病人不良情绪等，以缓解晚期病人失眠症状。

1.2 睡眠呼吸暂停综合征 睡眠呼吸暂停综合征多见于晚期肺癌病人[8]，主要表现为严重打鼾、睡眠时呼吸暂停、睡眠不安、片段睡眠(夜间觉醒)和白天睡眠过多，严重影响晚期癌症病人睡眠质量。由上呼吸道阻塞或暂时性通气能力丧失引起，持续气道正压通气设备是最有效的治疗方法。若无法得到有效管理，这些症状将在晚期癌症病人中转为慢性且长期持续存在[9]，很大程度上影响其晚期生活质量。应密切观察晚期癌症病人的呼吸频率、节律与血氧饱和度等，加强呼吸道的管理，及时清理口咽分泌物，保持呼吸道通畅。

1.3 其他 其他的睡眠障碍类型还包括睡眠相关运动障碍、中枢性嗜睡、睡眠-觉醒昼夜节律障碍等，其中睡眠相关运动障碍最为常见[10]。有学者对1 000例晚期癌症病人进行调查研究发现，41%的睡眠障碍为不宁腿综合征[8]。这种睡眠相关运动障碍可以在一天中任何休息时间段出现，但通常在睡前加重，导致晚期癌症病人夜间静息状态时双下肢出现难以描述的不适感，需要通过活动下肢才能缓解[11]，进而导致入睡困难。周期性肢体运动障碍常与不宁腿综合征并存，常常导致片段睡眠和白天睡眠过多，从而加重病人睡眠问题。可在晚期癌症病人入睡前通过芳香疗法、按摩等措施增进舒适，合理安排病人作息时间，为病人提供适宜的休息环境。

2 晚期癌症病人睡眠障碍的发生机制

2.1 褪黑素(melatonin，MT)分泌失衡 褪黑素又称松果体素，在晚期癌症病人睡眠障碍相关的神经内分泌因素中发挥主要作用，能够显著提升大脑内γ-氨基丁酸的含量。而γ-氨基丁酸可以同步昼夜节律调节睡眠觉醒周期，起到镇静催眠、改善睡眠持续时间和睡眠质量的作用[12]。晚期癌症病人由于日常活动能力下降，活动范围缩小，暴露于室外自然日光的时间减少，引起褪黑素分泌节律失衡，分泌量降低，引起晚期癌症病人睡眠节律与睡眠型态紊乱等问题，从而导致睡眠-觉醒的昼夜节律改变[13]。

2.2 肿瘤相关炎性细胞因子作用 睡眠与免疫系统功能密切相关，肿瘤相关性炎症细胞因子包括促炎细胞因子与抗感染细胞因子两种。肿瘤相关促炎细胞因子对非快速眼动睡眠(Non-rapid Eye Movement，NREM)往往产生抑制作用，使病人易觉醒，产生负性情绪[14]；相反，抗感染细胞因子则可促进NREM睡眠[15]。由于恶性肿瘤的浸润性生长，晚期癌症病人机体免疫功能低下，白细胞介素-1和肿瘤坏死因子等促炎细胞因子增多，导致病人睡眠剥夺后生理性NREM睡眠量减少或强度减弱。反之，若降低这些细胞因子的活性或利用率则能够促进NREM[16]，有利于晚期癌症病人消除疲劳，改善睡眠质量。

2.3 自主神经系统功能紊乱 一方面，当晚期癌症病人在意识到预期生存时间有限时，可能无法接受即将面临死亡的事实，出现担忧、恐惧等负性情绪与身心反应。这些不良情绪的刺激会使得病人出现自主神经功能紊乱，导致与睡眠相关的大脑觉醒系统失衡，进而造成入睡困难。另一方面，疼痛是晚期癌症病人的主要症状，长期、持续的癌痛刺激引起的慢性应激反应促使网状内皮系统活动增加，交感神经兴奋，引起血压升高、心率加快、心肌耗氧量增加等一系列生理反应，使病人出现情绪激动、烦躁等心理困扰，从而导致睡眠紊乱[16]。

3 晚期癌症病人睡眠质量的评估工具

3.1 埃普沃思嗜睡量表(Epworth Sleepiness Scale，ESS) 该量表由澳大利亚墨尔本的Epworth医院设计，是一种简便易行的用于评估日间嗜睡程度的自评工具。量表包括8个条目，各条目选项“从不打瞌睡”“轻度可能打瞌睡”“中度可能打瞌睡”“很可能打瞌睡”依次计0～3分，总分为24分，得分越高表示嗜睡程度越重，量表的Cronbach′s α系数为0.81[17]。是2022年美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)[10]姑息治疗指南中癌症睡眠/觉醒障碍的推荐评估工具。

3.2 匹兹堡睡眠质量指数量表(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI) PSQI作为一种普适性量表，在晚期癌症病人睡眠质量评估中广泛使用[7]，但特异性相对较低。由美国匹兹堡大学Buysse等编制，用于评估病人最近1个月的睡眠质量情况。包括睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、催眠药物使用、日间功能障碍7个维度，共19个条目。每个维度分值范围为0～3分，总分为21分，得分越高表示睡眠问题越多。总得分≥8分即为存在睡眠障碍，量表总的Cronbach′ s α系数0.83[18]。

3.3 埃德蒙顿症状评估量表(Edmonton symptom assessment scale，ESAS) 晚期癌症病人包括睡眠障碍在内的多种症状往往同时存在，并且相互影响，因此，对不同症状的联合描述也是评估睡眠障碍的一种有效方法。ESAS量表由Bruera等[19]于1991年编制，是一个简短全面、适用于晚期癌症病人常见的多症状评估工具[20]，在临床广泛应用。它从9个既定症状(疼痛、疲乏、恶心、抑郁、焦虑、嗜睡、食欲、幸福感和气促)和1个可选症状(其他症状)进行评估。量表采用数字评分法，每个症状的评分范围从无症状到最严重程度分别对应0～10分，Cronbach′s α系数为0.85[21]。2015年，Hannon等[22]针对晚期癌症病人特点，在ESAS基础上增加了便秘和睡眠障碍的评估，形成ESAS-CS量表，目前暂无汉化版。

3.4 失眠严重程度指数量表(Insomnia Severity Index，ISI) 国际肿瘤协会(Oncology Nursing Society，ONS)推荐在筛查癌症病人失眠症状时使用失眠严重程度指数量表[23]，可用于了解晚期癌症病人的失眠情况[24]。该量表由Morin[25]编制，共7个条目，每个条目0～4分，包括入睡、睡眠维持困难、早醒、睡眠状况满意度、睡眠问题对生活质量的影响、对睡眠问题的担忧/苦恼程度、当前睡眠问题对日间功能的影响。得分0～7分为无显著失眠，8～14分为轻度失眠，15～21分为中度失眠，22～28分为严重失眠。2010年由Yu[26]引入我国，汉化版ISI的Cronbach′ s α系数为0.81。ISI对评价癌症病人睡眠障碍具有较好的特异性，但在使用过程中需尽量减少病人因主观放大失眠感受而出现假阳性结果的情况[27]。

4 晚期癌症病人睡眠障碍的干预措施

4.1 舒适护理 晚期癌症病人睡眠障碍的发生往往与多种躯体症状(疼痛、呼吸困难、疲乏等)密切相关[28]。首先，通过有效的症状管理和整体的舒适照护来最大程度地减轻晚期癌症病人的生理痛苦，缓解症状负担，增进生理舒适是提高晚期癌症病人睡眠质量的关键措施[29]。其次，舒适的环境也是保障癌症病人睡眠质量的重要因素[30]。可将病人置于舒适体位，保证睡眠环境安静、温度适宜，必要时使用耳塞和眼罩。针刺、按摩、艾灸、中药足浴、耳穴压豆等常用的中医外治疗法[32]，能够调节气血、平衡脏腑，在一定程度上改善晚期癌症病人的睡眠问题[33]。黄燕羽等[34]在耳穴压豆疗法的基础上联合了吴茱萸穴位贴敷涌泉穴对晚期肿瘤伴不寐的住院病人进行了干预研究，结果表明该方法可有效改善晚期癌症不寐病人的睡眠质量。此外，芳香疗法也可帮助病人在临睡前感到舒适、放松。如睡前使用薰衣草精油嗅吸、按摩或沐浴，有助于松弛神经，帮助入眠，并能够辅助肿瘤治疗[31]。国外学者Soden等[35]比较了为期4周的芳香疗法按摩和单独按摩对终末期肿瘤病人身心症状的影响，由专业人员每周干预1次，每次进行30 min的背部按摩。结果表明芳香疗法组的睡眠质量显著提高，并且具有高度心理困扰的病人对这些疗法的反应最好，证明了芳香疗法能够改善终末期肿瘤病人的睡眠质量。但该研究样本量较少，应进一步扩大样本量深入研究。

4.2 药物治疗 晚期癌症病人睡眠障碍的药物治疗主要着眼于减轻病人痛苦，一般在非药物干预无效、能够耐受睡眠辅助药物、有可靠的疗效时使用。常见药物为苯二氮卓类，如地西泮、咪达唑仑等，在存在睡眠障碍的晚期癌症病人中广泛使用。但在晚期癌症病人中使用时需要加强观察，防止跌倒、窒息等意外事件的发生[36]。其他药物包括非苯二氮卓类如佐匹克隆、扎来普隆等以及褪黑素。有研究证实，非苯二氮卓类在人体内清除速度较快，不良反应较少，其安全性较苯二氮卓类更高，对晚期癌症病人而言可能更为适用[36]。而中药治疗的作用机制则主要以补虚泻实、疏肝泄热、平衡气血、安神定志为主[37]。目前中医药在晚期癌症病人睡眠障碍的临床研究较少，治疗选药较为复杂且标准不一，其有效性仍需通过进一步研究来证实。

4.3 失眠认知行为疗法 认知行为疗法(Cognitive Behavioral Therapy，CBT)是国际肿瘤护理学会所推荐的癌症病人睡眠障碍的一线治疗方法[23]。CBT运用认知理论来评估和纠正病人对睡眠的负性思维和歪曲认知，对其错误行为进行更正及重塑，从而改善睡眠问题[38]。李峥[39]对口腔晚期癌症病人进行了认知行为干预，对病人进行认知与情绪评估、探讨现存问题与重建认知系统、肌肉放松训练与自然臆想，总共持续8周。结果表明认知行为干预能够及时调整病人的不良情绪，更正病人对睡眠的错误信念及态度偏差，有利于提高睡眠质量。但CBT存在专业人员缺乏、成本较高、病人依从性较差等问题，这使得基于互联网实施认知行为干预(iCBT)方法备受关注。国外一项有关iCBT研究的系统评价表明，iCBT对存在睡眠障碍的病人具有显著的影响，其效果与CBT的效果相当，且能够不受时间和地域的限制，较传统CBT而言更具可及性、便利性，可以显著改善癌症病人的睡眠障碍[40]。另外，失眠认知行为疗法(CBT-I)在晚期癌症病人中也已有较多循证研究支持，发现其短期疗效与药物治疗相当甚至优于药物治疗，长期疗效可维持3年[41]。由此可见智能化干预手段及多种疗法综合运用在改善晚期癌症病人睡眠问题方面可能是未来的发展趋势。

4.4 音乐疗法 音乐疗法由专业人员设计个体化音乐干预方案，让干预对象产生对应的音乐体验，操作安全便利，有利于减轻晚期癌症病人症状负担，平衡身心状态，是缓解晚期癌症病人睡眠障碍的有效途径[42-43]。包括主动式(病人参与音乐制作)和被动式(病人收听现场或预先录制的音乐)两种类型，可根据病人的身体状况和心理社会需求量身定制[42]。国外音乐疗法方式主要包括即兴演奏、音乐辅助渐进式肌肉放松训练、音乐想象、音乐呼吸练习、演奏乐器、音乐节奏等[44]。我国以传统的五行音乐疗法为主，将五行学说与藏象学说作为核心，宫、商、角、徵、羽五音分别与五行、五脏、五志相对应以调节脏腑、梳理情志[45]。医护人员可以根据晚期癌症病人的病情选择合适曲目并能随证调整更换[46]，根据病人肿瘤部位、顺应的外部季节等来选择声调，调节频率和持续时间[43]，并在播放音乐时引导病人配合呼吸训练，进行肌肉放松。相关系统综述表明，五行音乐疗法可作为缓解晚期癌症病人睡眠障碍的有效途径，其远期治疗效果还有待进一步验证[43]。

5 小结及展望

睡眠障碍作为晚期癌症病人的常见症状，不仅严重威胁病人生活质量，甚至加速了病人的死亡进程。然而，目前晚期癌症病人的睡眠障碍评估仍有较大提升空间，一是睡眠障碍的类型并未按照睡眠障碍国际分类诊断标准第3版(International Classification of Sleep Disorders-3rd edition，ICSD-3)进行明确划分。二是使用的睡眠评估工具也存在较大差异，缺乏针对晚期癌症病人的特异性评估工具。三是在晚期癌症病人的睡眠质量监测与数据采集方面仍缺乏客观、有效的方法。在干预方法上，现有的实证研究缺乏大样本的数据支撑，不同研究间异质性较大，缺乏标准化的干预方案。未来可以一方面针对晚期癌症病人睡眠特点开发适宜中国本土化的特异性睡眠评估工具，通过智能化可穿戴设备进行远程监测，构建其睡眠质量数据网络，建立晚期癌症病人睡眠障碍的数据采集与分析平台。另一方面，构建适用于晚期癌症病人睡眠障碍的干预方案，开展大样本、多中心、设计严谨的随机对照试验进一步探索晚期癌症病人睡眠障碍的干预效果。从而为改善晚期癌症病人睡眠障碍，进行科学、有效的安宁疗护症状管理，提高生活质量提供依据。