真菌菌群在银屑病中的作用研究进展

牛凡琪 李怡霏 周文丽 王思农

(1.甘肃中医药大学,兰州 730000;2.甘肃中医药大学附属医院,兰州 730000)

银屑病是一种免疫介导的慢性皮肤疾病,全球有2%～3%的人口受到影响[1]。研究表明,细菌、真菌和病毒组成的皮肤微生物群落在银屑病发病机制中起着重要作用[2]。在皮肤微生物群落中,真菌微生物群落在最近几年中受到了越来越多的关注,真菌微生物群落指的是定居于皮肤表面和皮下组织的真菌群落[3]。与健康皮肤相比,银屑病皮损中真菌微生物群落的特点是马拉色菌(Malassezia)和念珠菌(Candida)的丰度更高[4-5],现对真菌菌群在银屑病中的作用研究进展作一综述。

1 银屑病皮损中真菌微生物群落的组成

人体皮肤表面是一个复杂的生态系统,包括多种微生物的存在。其中真菌菌群是一种重要的微生物群落,其种类和数量的变化可能会对人体健康产生影响[3]。近年来,越来越多的研究表明,银屑病患者的真菌菌群存在明显的异常[4]。马拉色菌隶属担子菌门(Basidiomycota),是一种嗜脂性酵母菌,至少由18个菌种组成,其中球形马拉色菌(M.globosa)、限制马拉色菌(M.restricta)、合轴马拉色菌(M.sympodialis)和糠秕马拉色菌(M.furfur)是最常见的菌种,主要存在于人体油脂分泌较多部位,如头皮、面部和胸背部[6]。研究表明,银屑病患者的马拉色菌菌群数量明显增加[7],可在皮损中检测到高表达[8]。马拉色菌的丰度增加,真菌细胞会聚集在一起,形成生物膜[9-10]。念珠菌隶属子囊菌门(Ascomycota),包括白念珠菌(C.albicans)、光滑念珠菌(C.glabrata)、热带念珠菌(C.tropicalis)、近平滑念珠菌(C.parapsilosis)和克柔念珠菌(C.flexor)等,通常存在于正常人的口腔、肠道及阴道,也常见于银屑病皮损中,白念珠菌是其中最为常见的致病菌,占念珠菌感染的75%[4-5]。念珠菌可以激活适应性免疫系统诱导产生自身抗体抑制角质形成细胞[11],并与银屑病的严重程度相关[12]。白念珠菌可以定植在健康人体内,当机体免疫力下降或黏膜受到损伤时会引起感染[13-14]。

2 真菌微生物群落与宿主免疫系统之间的相互作用

真菌微生物群落包括各种真菌物种,包括共生菌、机会性致病菌和互利共生菌等[3]。真菌微生物群落与宿主免疫系统之间的相互作用是复杂的,涉及先天和适应性免疫反应[15-16]。真菌微生物群落可以通过激活或抑制宿主免疫系统的反应,调节宿主免疫系统的平衡[15]。例如,马拉色菌感染通过释放炎症介质和抗原激活宿主免疫系统。抗原被树突状细胞(dendritic cells, DC)、巨噬细胞(macrophages)和中性粒细胞(neutrophil)等免疫细胞识别,促进T细胞克隆扩增,产生并释放TNF-α、IL-17和IL-23等细胞因子加重银屑病,从而激活先天和适应性免疫反应[17]。同时,马拉色菌还可以通过表面分子模拟宿主免疫分子,欺骗宿主免疫系统,抑制宿主免疫反应[18]。真菌细胞及其成分可以激活免疫细胞表面上的各种模式识别受体(PRRs),包括Toll样受体(TLRs)、C型凝集素受体(CLRs)和核苷酸结合寡聚化域(NOD)-样受体(NLRs)[19-20]。真菌微生物群落可以影响宿主免疫系统的发育和成熟,人类胎儿在母体内就已经暴露在真菌微生物群落中,且在婴儿期时,真菌微生物群落也会影响宿主免疫系统的形成和成熟[21]。研究表明,真菌微生物群落可以通过激活宿主免疫系统、释放代谢产物等方式来促进免疫系统的发育和成熟[22]。如新生儿暴露于念珠菌等真菌可以导致调节性T细胞(regulatory cells, Tregs)和调节性B细胞(Bregs)的扩增,进而促进免疫耐受[23]。真菌细胞及其成分通过激活PRRs诱导T细胞产生炎症因子[17,20],进而促进辅助性T细胞17(Th17)细胞分化和激活,Th17细胞在银屑病的发病中起着重要作用[24]。真菌微生物群落可以通过产生多种代谢产物、抗微生物肽(antimicrobial peptides, AMPs)和抗菌物质等[25-26],起到抑制其他真菌、细菌和病毒生长的作用,从而提高宿主对真菌感染的免疫抗性。念珠菌可以通过产生β-葡聚糖、多糖等抗原物质激活宿主免疫系统,促进T细胞活化,从而提高宿主的免疫抗性[27]。此外,真菌微生物群落还可以通过竞争作用来减轻宿主对真菌感染的负担,提高宿主的免疫抗性[28]。真菌抗原可以被抗原呈递细胞(APCs)呈递给T细胞,导致T细胞激活和分化为Th1、Th2和Th17效应细胞[29]。Th1、Th17效应细胞可以产生细胞因子和趋化因子(chemokines)加重银屑病[30]。真菌微生物群落与宿主免疫系统之间的相互作用失调导致免疫系统异常反应,从而引发多种疾病[31-32],例如真菌微生物群落的失调,以病原真菌过度生长和有益真菌减少为特点,与哮喘、过敏和银屑病等多种疾病相关联[31-33]。当宿主免疫系统受到真菌感染激活时引发炎症反应、过敏性疾病和自身免疫性疾病(银屑病)等[34],例如,念珠菌感染后激活宿主免疫系统,CD4+T细胞活化和异常增殖导致免疫系统失衡,Th1和Th17细胞产生IL-17、IL-23等促炎细胞因子,导致角质形成细胞异常增生。此外,真菌微生物群落的异常增长和失调也可能引发宿主免疫系统的异常反应,导致肺炎、侵袭性真菌感染和银屑病等[35](见图1)。

图1 真菌微生物群落与宿主免疫系统之间的相互作用机制

3 真菌微生物群落参与银屑病发病的潜在机制

3.1 马拉色菌

真菌菌群对银屑病的发病、进展和治疗均具有一定的影响[5]。研究发现,马拉色菌密度与银屑病患者病情严重程度呈正相关,说明马拉色菌感染对银屑病患者病情发生和发展均具有促进作用[36]。马拉色菌是一种寄生于人体皮肤的嗜脂性酵母菌,可通过加快银屑病患者分解细胞脂质而大量增殖[37]。马拉色菌可引起患者皮肤浅表角质层感染,损伤皮肤角质层,降低皮肤屏障防御能力,同时通过分解细胞脂质引起炎症反应,进而引发局部皮肤炎症、免疫紊乱而诱发银屑病[38]。同时,马拉色菌还可通过影响患者体内辅助性T淋巴细胞亚群分化引起免疫系统异常反应,诱发或加重银屑病[6,39]。马拉色菌侵入患者皮肤组织初期即可对非特异性免疫细胞产生刺激作用,促进辅助性T淋巴细胞激活、增殖和分化,引起辅助性T淋巴细胞1(Th1)/辅助性T淋巴细胞2(Th2)水平紊乱,进而对患者机体免疫功能产生影响,促进银屑病患者病情进展[40]。TNF-α是Th2相关的先天性免疫炎症反应因子,其可诱导记忆T淋巴细胞及巨噬细胞活化,引起T淋巴细胞功能异常,导致细胞继发性增殖过度及皮肤表层角质形成,对机体免疫系统抵抗及清除马拉色菌入侵产生影响,进而促进银屑病的发生和发展[41]。此外,马拉色菌还可以促进甘油三酯代谢、加速皮肤细胞增殖,从而加重银屑病[42]。马拉色菌细胞壁中的酵母菌多糖(MPS)可以刺激人体免疫系统产生炎症反应,从而引发银屑病[43-44]。马拉色菌还可通过产生特定酶和脂质激活免疫系统,免疫细胞向皮肤聚集,进而诱发或加重银屑病[45-46]。银屑病患者发生马拉色菌感染后,富含P物质(substance P,SP)的相关神经受到破坏,使得SP在外周循环中的含量升高,引发Koebner现象,进而促进银屑病的发生和发展,同时在此过程中机体防御功能相应促进儿茶酚胺(catecholamines,CA)合成增加,进一步促进SP合成,形成恶性循环[47]。马拉色菌的生物膜可以激活先天免疫系统并诱导产生炎症因子[10],如白细胞介素-1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α),进一步加重银屑病。此外,真菌菌群的变化还可以影响银屑病患者对药物的治疗反应,如马拉色菌菌群的代谢产物可以降低皮肤细胞对光线的敏感度,从而影响光疗的效果[48]。

3.2 念珠菌

念珠菌是存在于健康人体皮肤和黏膜上的共生微生物[49]。然而,在免疫缺陷、抗生素使用或糖尿病等情况下,念珠菌会过度生长并引起感染[50]。研究表明,与健康对照组相比,念珠菌感染的银屑病患者患病率增加[51]。此外,在银屑病斑块中检测到念珠菌,其在银屑病的发病中可能发挥一定作用[52]。研究发现,念珠菌溶素是白念珠菌的致病因子之一,其可能通过表皮调节素重组蛋白(recombinant epiregulin, EREG)、Epigen蛋白重组蛋白(recombinant epigen, EPG)和双调蛋白重组蛋白(recombinant amphiregulin, AREG)等配体激活表皮生长因子受体,进而激活下游促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号传导、释放大量粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、募集中性粒细胞和巨噬细胞等免疫细胞,从而引发局部炎症反应[53]。同时,念珠菌溶素还能通过丝裂原活化蛋白激酶1/2(MEK1/2)及细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)诱导MAPK信号传导,导致激活子蛋白-1(activator protein 1, AP-1)转录因子c-Jun/c-Fos激活并上调中性粒细胞募集趋化因子CXC趋化因子配体8(C-X-C motif chemokine ligand 8, CXCL8)的分泌,导致大量中性粒细胞募集至感染部位,引发过度炎症反应[54]。而被巨噬细胞吞噬的白念珠菌也可通过念珠菌溶素促使巨噬细胞K+外流,激活NOD样受体热蛋白结构域3 (NLRP3)炎症小体,介导IL-1β大量分泌[55]。角质形成细胞是表皮的主要细胞,在皮肤屏障功能和免疫防御中发挥关键作用[56]。在银屑病中,角质形成细胞异常分化、过度增殖导致斑块形成[57]。研究表明,念珠菌可以活化角质形成细胞并诱导产生IL-1β、IL-6和TNF-α等炎症因子,刺激角质形成细胞增殖和激活,进而诱发或加重银屑病[57-58]。念珠菌通过过度增殖破坏皮肤微生物群落平衡影响皮肤屏障功能,进一步加重皮肤炎症反应导致银屑病,其中白念珠菌数量增加明显[5,51,59]。念珠菌可能与金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)等微生物相互作用加重银屑病[5]。白念珠菌作为皮肤、黏膜上的共生真菌,是正常人体微生物群落的一部分[60-61]。研究报道了白念珠菌在银屑病患者皮损中过度表达,表明其在银屑病的发病机制中可能起到潜在作用[62-63]。白念珠菌细胞壁甘露糖蛋白(MP)与脂多糖(LPS)结合时,MP促进LPS诱导的巨噬细胞炎症并参与炎症反应[64]。白念珠菌主要由病原体相关分子模式(PAMP)-PRR相互作用介导,PRR如树突状细胞相关C型凝集素-1(dectin-1)、树突状细胞特异性细胞间黏附分子3结合非整合素(DC-SIGN)、TLR2和TLR4分别与PAMPs如β-葡聚糖、N-甘露聚糖和O-甘露聚糖相互作用,以触发先天免疫细胞的激活[65-66]。白念珠菌是Th17细胞发育的模型病原体,可以调节Th1/Th17免疫反应,刺激IL-12、IL-17、IL-22和IL-23等炎症因子的产生,促进角质形成细胞激活和异常增殖,从而导致银屑病发生[67-68]。Th1/Th17免疫反应可以促进表皮角质形成细胞过度增殖和分化受损,并伴有炎性细胞浸润,进而加重银屑病[69-70]。

4 结 论

综上,真菌微生物群落可能通过激活先天和适应性免疫反应、诱导自身免疫和炎症以及改变皮肤屏障功能,在银屑病的发病机制中发挥重要作用。真菌微生物群落与银屑病的发病密切相关,了解银屑病患者真菌微生物群落的特征有助于制定个性化治疗方案。针对不同真菌群落特征,通过选择合适的抗真菌药物可以提高临床治疗效果。通过调节真菌群落平衡可以改善银屑病患者皮肤屏障功能、减轻症状,可见调节真菌微生物群落平衡可能成为银屑病治疗新策略。探究真菌微生物群落与银屑病发病之间的关系,有利于深入理解银屑病的病理机制及发现新的治疗方法。未来研究还需进一步发掘真菌微生物群落参与银屑病发病的分子机制,探索真菌微生物群落在银屑病治疗中的潜在临床意义。