特泽帕肽治疗2型糖尿病患者疗效及安全性的meta分析

谢飞飞，张维健

(1.柳州市工人医院 临床营养科，广西 柳州 545000；2.广西医科大学第一临床医学院，广西 南宁 530000)

2型糖尿病(T2DM)是以高血糖为特征的慢性病，世界范围内T2DM患病率不断上升，许多患者因各种原因并未达到治疗目标，持续高血糖可导致慢性并发症。目前已有多种口服型及注射型降糖药物，如胰岛素、胰高血糖素样肽1受体激动剂(GLP-1RA)等，胰岛素能较好地控制血糖，但有增加体重及低血糖风险高等不良反应，而GLP-1RA不仅在控制血糖方面具有优势，而且低血糖风险低，并且可减轻体重[1]。

特泽帕肽是一种新型的葡萄糖依赖性胰岛素样多肽(GIP)和胰高血糖素样肽1(GLP-1)双受体激动剂，美国食品药品监督管理局(FDA)于2022年5月批准特泽帕肽用于治疗T2DM，因其结构特征可延长作用时间，特泽帕肽允许每周皮下给药一次，可提高患者依从性。前期研究表明，与GLP-1RA相比，特泽帕肽在控制血糖和减轻体重方面显示出更大的改善作用[2]。特泽帕肽正在开发用于治疗T2DM，有望成为降糖药物中的新星。目前国内尚无特泽帕肽治疗T2DM的系统评价证据，本研究采用meta分析的方法评价特泽帕肽治疗T2DM的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1研究对象

1.1.1纳入标准 ①研究对象为年龄≥18岁且符合WHO 1999年糖尿病诊断标准的T2DM患者；②干预组使用特泽帕肽，对照组使用其他降糖药物或安慰剂；③研究类型为随机对照研究(RCT)。

1.1.2排除标准 ①1型糖尿病、胰腺炎病史、增殖性糖尿病视网膜病变；②原始文章未提供相关终点指标或连续性变量研究结果不能通过统计学方法换算为均数、标准差；③疗程小于12周，样本量小于100例；④基础研究、动物研究、综述、会议摘要或无法获取原文的研究。

1.2研究方法

1.2.1检索方法 检索CNKI、万方、VIP、Pubmed、Embase及Cochrane library数据库获得符合标准的RCTs进行评价，检索时间设定为建库至2022年9月，中文检索词：“特泽帕肽”，英文检索词：“Tirzepatide”“ LY3298176”。

1.2.2结局指标 主要指标为糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)、体重，次要指标为HbA1c<7%的达标率、HbA1c≤6.5%的达标率、HbA1c<5.7%的达标率，体重减少≥5%、体重减少≥10%、体重减少≥15%的人数，低血糖事件、胃肠道不良反应、注射部位不良反应。

1.2.3纳入研究的质量评价及资料提取 研究质量评价及资料提取由2名评价员独立完成并交叉核对讨论，如有分歧，则由第三方处理。研究质量评价根据Cochrane系统评价手册关于RCT的质量评价标准进行：a)是否采用随机方法；b)是否分配隐藏；c)是否采用盲法；d)是否报道退出和失访。根据质量标准满足条件，评为A级、B级、C级。使用Cochrane协作网的偏倚风险评估工具对纳入研究进行偏倚风险评估[3]。

1.3统计学方法 采用Revman 5.4软件进行统计学分析。结局变量单位不同时转换为统一单位。连续性变量、二分类变量分别采用均数差(MD)及95%CI、比值比(OR)及95%CI表示。采用Q值统计量检验、I2值统计量检验评价研究间异质性, 当I2<50%、P>0.10时，认为研究间异质性较小，采用固定效应模型，当I2>50%,P<0.10时认为研究间异质性较大，如无法确定异质性来源，则采用随机效应模型进行分析, 以α=0.05作为检验水准。

2 结 果

2.1文献筛选流程 通过检索数据库检出文献523篇, 根据纳入及排除标准最终纳入7篇RCTs[2，4-9]，共7 163名T2DM患者，见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2纳入研究基本信息及方法学质量评价 对文献进行资料提取和质量评价，纳入研究的基本信息见表1，偏倚风险及总结情况见图2～3。

表1 纳入研究基本信息

图2 研究的偏倚风险图

图3 研究的偏倚风险总结图

2.3Meta分析结果

2.3.1HbA1c变化 7篇文献均报道了治疗后HbA1c相较于基线的变化，研究间有较大异质性 (I2=97%,P<0.10)，行敏感性分析未发现异质性来源，采用随机效应模型，结果显示，无论与GLP-1RA(索马鲁肽、杜拉鲁肽)或胰岛素(德谷胰岛素、甘精胰岛素)相比，还是与安慰剂相比，特泽帕肽降低HbA1c疗效更佳，差异有统计学意义[MD=-1.19, 95%CI(-1.51,-0.87),P<0.01]。总体亚组分析结果显示特泽帕肽5 mg、10 mg、15 mg 3种剂量降低HbA1c的疗效均优于对照药物，降低幅度分别为[MD=-0.98, 95%CI(-1.34, -0.62)]、[MD=-1.21, 95%CI(-1.53, -0.89)]、[MD=-1.37, 95%CI(-1.70, -1.03)]，差异均具有统计学意义(P<0.01)，并且疗效呈剂量依赖性，15 mg组HbA1c下降幅度更大，见图4～5。

图4 HbA1c的meta分析结果

图5a HbA1c的亚组meta分析结果

图5b Tirzepatide vs (GLP-1RA 或 Insulin)亚组meta分析结果

图5c Tirzepatide vs Placebo亚组meta分析结果

2.3.2FPG变化 7篇文献均报道了治疗后FPG相较于基线的变化(单位为mmol/L), 研究间具有较大异质性 (I2=98%,P<0.10) ，采用随机效应模型, 结果显示无论与对照药物(GLP-1RA或胰岛素)相比，还是与安慰剂相比，特泽帕肽降低FPG的疗效均更佳[MD=-1.37, 95%CI(-2.11, -0.64),P<0.01]。总体的亚组分析结果显示特泽帕肽5 mg、10 mg、15 mg 3种剂量降低FPG的疗效均优于对照组，降低幅度分别为[MD=-1.05, 95%CI(-1.79, -0.31)]、[MD=-1.47, 95%CI(-2.23, -0.70)]、[MD=-1.55, 95%CI(-2.27, -0.83)]，差异均具有统计学意义(P<0.01)，并且疗效呈剂量依赖性，15 mg组FPG下降幅度更大。在特泽帕肽与安慰剂比较的亚组分析中，3种剂量特泽帕肽降低FPG的疗效均优于安慰剂[MD=-2.74, 95%CI(-3.52, -1.95),P<0.01]，且10 mg及15 mg剂量使FPG下降的幅度均大于5 mg剂量组。在特泽帕肽与对照药物(GLP-1RA或胰岛素)比较的亚组分析中，特泽帕肽10 mg、15 mg剂量降低FPG的疗效均优于对照组，降低幅度分别为[MD=-0.91, 95%CI(-1.63, -0.18)]、[MD=-1.03, 95%CI(-1.73, -0.34)](均P<0.01)，而特泽帕肽5 mg与对照药物(GLP-1RA或胰岛素)相比，降低FPG的疗效无明显差异[MD=-0.45, 95%CI(-1.13, 0.22),P>0.05]，见图6～7。

图6 FPG的meta分析结果

图7a FPG的亚组meta分析结果

图7b Tirzepatide vs (GLP-1RA 或 Insulin)亚组meta分析结果

图7c Tirzepatide vs Placebo亚组meta分析结果

2.3.3体重变化 7篇文献均报道了治疗后体重相较于基线的变化, 研究间具有较大异质性 (I2=98%,P<0.10)，采用随机效应模型, 结果显示无论与GLP-1RA(索马鲁肽、杜拉鲁肽)或胰岛素(德谷胰岛素、甘精胰岛素)相比，还是与安慰剂相比，特泽帕肽减轻体重的疗效均更佳，差异有统计学意义[MD=-8.40, 95%CI(-10.97, -5.83),P<0.01]，见图8。总体的亚组分析结果显示特泽帕肽5 mg、10 mg、15 mg 3种剂量降低体重的疗效均优于对照药物(GLP-1RA、胰岛素或安慰剂)，降低幅度分别为[MD=-6.05, 95%CI(-8.58, -3.52)]、[MD=-8.56, 95%CI(-11.14, -5.98)]、[MD=-10.60, 95%CI(-13.24, -7.97)]，差异均具有统计学意义(P<0.01)，并且疗效呈剂量依赖性，15 mg组体重下降幅度更大，见图9。

图8 体重的meta分析结果

图9a 体重的亚组meta分析结果

图9b Tirzepatide vs (GLP-1RA或 Insulin)体重亚组meta分析结果

图9c Tirzepatide vs Placebo体重亚组meta分析结果

2.3.4HbA1c<7%的达标率 7篇文献均报道了治疗后HbA1c<7%的达标率，研究间具有较大异质性 (I2=95%), 采用随机效应模型分析, 结果显示无论与GLP-1RA或胰岛素相比，还是与安慰剂相比，特泽帕肽更有可能将HbA1c降低到7%以下的水平，HbA1c<7%的达标率更高，差异有统计学意义[OR=7.30, 95%CI(3.96, 13.47),P<0.01]。并且亚组分析结果显示特泽帕肽5 mg、10 mg、15 mg 3种剂量下HbA1c<7%的达标率均高于对照药物(GLP-1RA、胰岛素或安慰剂)，分别为[OR=5.36, 95%CI(2.75,10.45)]、[OR=8.63, 95%CI(4.09, 18.19)]、[OR=9.05, 95%CI(5.07, 16.18)]，差异均具有统计学意义(P<0.01)，随着剂量递增，HbA1c<7%的达标率更高，见图10。

图10a HbA1c<7%达标率的meta分析结果

图10b HbA1c<7%达标率的亚组meta分析结果

2.3.5HbA1c≤6.5%的达标率 7篇文献均报道了治疗后HbA1c≤6.5%的达标率，研究间具有异质性 (I2=96%,P<0.10), 采用随机效应模型分析, 结果显示与对照组(GLP-1RA、胰岛素或安慰剂)相比，特泽帕肽更有可能将HbA1c降低到6.5%以下的水平，差异有统计学意义[OR=9.35, 95%CI(4.86, 18.00),P<0.01]，亚组分析结果显示特泽帕肽5 mg、10 mg、15 mg 3种剂量下HbA1c≤6.5%的达标率均高于对照药物(GLP-1RA、胰岛素或安慰剂)，分别为[OR=6.96, 95%CI(3.37, 14.37)]、[OR=10.92, 95%CI(5.30, 22.52)]、[OR=11.14, 95%CI(6.07, 20.46)]，差异均具有统计学意义(P<0.01)，随着剂量递增，HbA1c≤6.5%的达标率更高，见图11。

图11a HbA1c≤6.5%达标率的meta分析结果

图11b HbA1c≤6.5%达标率的亚组meta分析结果

2.3.6HbA1c<5.7%的达标率 6篇文献报道了治疗后HbA1c<5.7%的达标率，研究间有异质性 (I2=95%,P<0.10), 采用随机效应模型, 结果显示无论与GLP-1RA或胰岛素相比，还是与安慰剂相比，特泽帕肽更有可能将HbA1c降低到5.7%以下的水平，差异有统计学意义[OR=16.22, 95%CI(6.00, 43.83),P<0.01]，亚组分析结果显示特泽帕肽5 mg、10 mg、15 mg 3种剂量下HbA1c<5.7%的达标率均高于对照药物(GLP-1RA、胰岛素或安慰剂)，分别为[OR=9.82, 95%CI(3.61, 26.72)]、[OR=15.31, 95%CI(6.24, 37.57)]、[OR=26.52, 95%CI(9.50, 74.03)]，差异均具有统计学意义(P<0.01)，随着剂量递增，HbA1c<5.7%的达标率增高，见图12。

图12a HbA1c<5.7%达标率的meta分析结果

图12b HbA1c<5.7%达标率的亚组meta分析结果

2.3.7体重减少≥5%的比例 7篇文献均报道了治疗后体重减少≥5%的比例，研究间有异质性(I2=98%,P<0.10)，meta分析结果显示与对照组(GLP-1RA、胰岛素或安慰剂)相比，特泽帕肽治疗后体重减少≥5%的疗效更佳[OR=17.69, 95%CI(5.83, 53.69),P<0.01]，见图13。亚组分析结果显示特泽帕肽5 mg、10 mg、15 mg 3种剂量体重减少≥5%的比例均高于对照药物(GLP-1RA、胰岛素或安慰剂)，分别为[OR=10.41, 95%CI(3.61, 30.03)]、[OR=21.56, 95%CI(7.41, 62.69)]、[OR=28.67, 95%CI(9.43, 87.13)]，差异均具有统计学意义(P<0.01)。

图13 体重减少≥5%的meta分析结果

2.3.8体重减少≥10%的比例 7篇文献均报道了治疗后体重减少≥10%的比例，研究间有异质性 (I2=97%,P<0.10), 采用随机效应模型, 结果显示无论与GLP-1RA或胰岛素相比，还是与安慰剂相比，特泽帕肽治疗后体重减轻≥10%的疗效更佳，[OR=25.23, 95%CI(5.87, 108.47),P<0.01]，见图14。亚组分析结果显示特泽帕肽5 mg、10 mg、15 mg 3种剂量体重减少≥10%的比例均高于对照药物(GLP-1RA、胰岛素或安慰剂)，分别为[OR=13.21, 95%CI(3.35, 52.02)]、[OR=28.07, 95%CI(7.14, 110.45)]、[OR=41.02, 95%CI(10.39, 161.94)]，差异均具有统计学意义(P<0.01)。

图14 体重减少≥10%的meta分析结果

2.3.9体重减少≥15%的比例 6篇文献报道了治疗后体重减少≥15%的比例，研究间具有异质性 (I2=93%,P<0.10), 采用随机效应模型分析, 结果显示无论与GLP-1RA或胰岛素相比，还是与安慰剂相比，特泽帕肽治疗后体重减轻的疗效更佳，[OR=42.53, 95%CI(5.77, 313.55),P<0.01] ，见图15。亚组分析结果显示特泽帕肽5 mg、10 mg、15 mg 3种剂量体重减少≥15%的比例均高于对照药物(GLP-1RA、胰岛素或安慰剂)，分别为[OR=19.36, 95%CI(3.15, 118.89)]、[OR=41.52, 95%CI(6.50, 265.37)]、[OR=71.85, 95%CI(10.76, 479.56)]，差异均具有统计学意义(P<0.01)。

图15 体重减少≥15%的meta分析结果

2.3.10低血糖事件 所纳研究将血糖<3 mmol/L定义为低血糖，6篇RCTs[4-9]均报道了低血糖事件，研究间有异质性 (I2=80%,P<0.10), 采用随机效应模型, 结果显示试验组与对照组(GLP-1RA、胰岛素或安慰剂)发生低血糖事件差异无统计学意义[OR=0.62, 95%CI(0.22, 1.76),P>0.05]，见图16。亚组分析也提示3种剂量的特泽帕肽与对照组相比，发生低血糖事件无明显差异。

图16 低血糖事件的meta分析结果

2.3.11胃肠道不良反应 7篇文献均报道了胃肠道不良反应率，研究间有异质性(I2=98%,P<0.10)，采用随机效应模型, 结果显示与对照组(GLP-1RA或胰岛素、安慰剂)相比，特泽帕肽治疗后出现胃肠道不良反应的比例更高，差异有统计学意义[OR=6.45, 95%CI(2.20, 18.90),P<0.01]。总体的亚组分析结果显示特泽帕肽5 mg、10 mg、15 mg 3种剂量出现胃肠道不良反应的比例均高于对照组，分别为[OR=3.88, 95%CI(1.63, 9.26)]、[OR=6.91, 95%CI(2.23, 21.39)]、[OR=12.67, 95%CI(3.12, 51.56)]，差异均具有统计学意义(P<0.01)。在特泽帕肽与安慰剂比较的亚组分析中，3种剂量特泽帕肽治疗后出现胃肠道不良反应的比例均高于安慰剂，分别为[OR=4.18, 95%CI(2.23, 7.83)]、[OR=7.40, 95%CI(2.41, 22.65)]、[OR=15.28, 95%CI(1.97, 118.46)](均P<0.01)。在特泽帕肽与对照药物(GLP-1RA或胰岛素)比较的亚组分析中，特泽帕肽10 mg、15 mg剂量治疗后出现胃肠道不良反应的比例均高于对照组，分别为[OR=5.68, 95%CI(1.29, 24.98)]、[OR=12.15, 95%CI(1.79, 82.33)](均P<0.05)，而特泽帕肽5 mg与对照药物(GLP-1RA或胰岛素)相比，出现胃肠道不良反应的比例无明显差异[OR=3.08, 95%CI(0.97, 9.83),P>0.05]，见图17～18。

2.3.12注射部位不良反应 7篇文献均报道了注射部位不良反应，研究间有异质性(I2=63%,P<0.10)，采用随机效应模型，meta分析结果显示特泽帕肽组与对照组注射部位不良反应发生率差异无统计学意义[OR=1.35, 95%CI(0.66, 2.75),P>0.05]，见图19。

3 讨 论

特泽帕肽是一种新型的GIP和GLP-1双受体激动剂，研究表明与德谷胰岛素相比，特泽帕肽使HbA1c和体重下降的幅度更大，低血糖的风险更低，并且显示出与GLP-1RA相似的安全性[6]。GIP、GLP-1和胰高血糖素(glucagon，GCG)对葡萄糖动态平衡的调节至关重要，特泽帕肽作为双受体激动剂，对GLP-1受体(GLP-1R)和GIP受体(GIPR)具有高亲和力和效力，Zhao等[10]从分子角度的研究发现特泽帕肽相对于单GLP-1RA(索马鲁肽)具有更好的临床疗效的结构基础。

GLP-1通过调节胰岛素分泌及食物摄取在调控血糖中发挥重要作用，其作用由GLP-1R介导，GLP-1通过刺激胰岛素分泌、抑制GCG释放从而调控血糖，然而这种刺激胰岛素分泌的作用受血糖浓度的调节，在低血糖时不会刺激胰岛素分泌[11]。GLP-1和GIP在餐后都能刺激胰岛素的分泌，但GIP起主要的促胰岛素作用，与GLP-1不同的是，GIP同时具有促胰高血糖素和促胰岛素的作用，且具有血糖依赖性，在高血糖时可刺激胰岛素的分泌、抑制GCG的分泌，在低血糖和正常血糖状态下可刺激GCG的分泌[6, 12]。

图17 胃肠道不良反应的meta分析结果

图18a 胃肠道不良反应的亚组meta分析结果

图18b Tirzepatide vs (GLP-1RA 或 Insulin) 胃肠道不良反应亚组meta分析结果

图18c Tirzepatide vs Placebo胃肠道不良反应亚组meta分析结果

图19 注射部位不良反应的meta分析结果

肥胖诱导的胰岛素抵抗对T2DM的发生和发展起关键作用，然而针对胰岛功能障碍的有效药物有限，减肥可改善胰岛素敏感性，但体重一旦恢复，其代谢益处可能会受到影响。GLP-1RA通过抑制食欲、延缓胃排空来促进减肥，而GIP在脂肪代谢中发挥重要作用[11-12]。GIP可能通过中枢神经系统的GIPR起作用或通过增强GLP-1的厌食作用，降低食物摄入量，减轻体重[13]。动物研究显示特泽帕肽是一种有效的胰岛素增敏剂，比GLP-1RA在更大程度上改善肥胖IR小鼠的胰岛素敏感性，并且特泽帕肽以体重依赖和非依赖的方式改善胰岛素敏感性从而可以提供更好的治疗效果和持久性[14]。临床研究也表明与杜拉鲁肽相比，特泽帕肽可以更大程度地改善胰岛素敏感性[15]。另一临床研究也将特泽帕肽治疗T2DM的疗效归益于胰岛素敏感性的改善[16]。

临床证据表明，GIP和GLP-1受体激动剂联合使用比单用GLP-1RA在控制血糖和减轻体重方面显示出更大的改善作用[2，13]。Finan等[17]在啮齿动物中的研究表明，双重GIP和GLP-1受体激动剂与选择性GLP-1RA(如利拉鲁肽)相比，可显著改善血糖控制和体重控制，这一结果同样适用于人类。

本研究纳入7篇RCTs，共7 163名T2DM患者，所纳文献质量较高，其中3篇评为A级，剩余4篇因全文未描述分配隐藏而评为B级。7篇文献的对照组药物种类分别为索马鲁肽1篇、杜拉鲁肽2篇、安慰剂3篇，德谷胰岛素1篇、甘精胰岛素1篇。本研究已在PROSPERO注册(注册号CRD42021275776)。

HbA1c的meta分析结果显示，无论与GLP-1RA(索马鲁肽、杜拉鲁肽)或胰岛素(德谷胰岛素、甘精胰岛素)相比，还是与安慰剂相比，特泽帕肽降低HbA1c疗效更佳。总体亚组分析结果显示特泽帕肽5 mg、10 mg、15 mg 3种剂量降低HbA1c的疗效均优于对照药物(GLP-1RA、胰岛素、安慰剂)，差异均具有统计学意义(P<0.01)，并且疗效呈剂量依赖性，随着剂量增加，HbA1c下降幅度增加。不同剂量下特泽帕肽与GLP-1RA或胰岛素比较的亚组分析以及特泽帕肽与安慰剂比较的亚组分析均观察到试验组降低HbA1c的疗效优于对照组，并且均呈现出剂量依赖性。提示特泽帕肽降低HbA1c的疗效不仅优于安慰剂，而且优于GLP-1RA、胰岛素，这种有利的降糖作用与低血糖风险的增加无关。

FPG的meta分析结果显示与对照药物(GLP-1RA或胰岛素)或与安慰剂相比，特泽帕肽降低FPG的疗效均更佳。总体的亚组分析结果显示特泽帕肽5 mg、10 mg、15 mg 3种剂量降低FPG的疗效均优于对照组，并且疗效呈剂量依赖性，15 mg组FPG下降幅度更大。在特泽帕肽与安慰剂比较的亚组分析中，3种剂量特泽帕肽降低FPG的疗效均优于安慰剂，且10 mg及15 mg剂量使FPG下降的幅度均大于5 mg剂量组。在特泽帕肽与对照药物(GLP-1RA或胰岛素)比较的亚组分析中，特泽帕肽10 mg、15 mg剂量降低FPG的疗效均优于对照组，而特泽帕肽5 mg与对照药物(GLP-1RA或胰岛素)相比，降低FPG的疗效无明显差异。提示特泽帕肽降低FPG的疗效呈剂量依赖性，随剂量增加，FPG下降幅度增加。

体重的meta分析结果显示无论与GLP-1RA或胰岛素相比，还是与安慰剂相比，特泽帕肽减轻体重的疗效均更佳。总体的亚组分析结果显示特泽帕肽5 mg、10 mg、15 mg 3种剂量降低体重的疗效均优于对照药物(GLP-1RA、胰岛素或安慰剂)，差异均具有统计学意义(P<0.01)，并且疗效呈剂量依赖性，15 mg组体重下降幅度更大。在一项肥胖人群参与的72周的研究中也发现每周使用5 mg、10 mg或15 mg的特泽帕肽可显著且持续地减轻体重[18]。与本研究结果一致。

关于HbA1c的达标率方面，meta分析结果显示无论与GLP-1RA或胰岛素相比，还是与安慰剂相比，特泽帕肽组HbA1c<7%的达标率、HbA1c≤6.5%的达标率和HbA1c<5.7%的达标率均更高，并且亚组分析结果显示特泽帕肽5 mg、10 mg、15 mg 3种剂量下HbA1c<7%的达标率、HbA1c≤6.5%的达标率和HbA1c<5.7%的达标率均高于对照药物(GLP-1RA、胰岛素或安慰剂)，疗效呈剂量依赖性，随着剂量递增，HbA1c的达标率更高。

在体重减少的比例方面，meta分析结果显示无论与GLP-1RA或胰岛素相比，还是与安慰剂相比，特泽帕肽治疗后体重减少≥5%、体重减轻≥10%、体重减少≥15%的疗效更佳。亚组分析结果显示特泽帕肽5 mg、10 mg、15 mg 3种剂量体重减少≥5%、体重减轻≥10%、体重减少≥15%的比例均高于对照药物(GLP-1RA、胰岛素或安慰剂)，且提示疗效呈剂量依赖性。

纳入研究将血糖<3 mmol/L定义为低血糖，meta分析结果显示特泽帕肽与GLP-1RA或安慰剂相比，低血糖发生率差异无统计学意义，但另两项研究[6-7]的meta结果提示特泽帕肽的低血糖风险低于胰岛素。总之，现有证据表明特泽帕肽没有增加低血糖风险，与GLP-1RA相比，特泽帕肽的低血糖风险是否会更低，未来仍需进一步研究。

GLP-1、GIP分别由胃肠道的L细胞和K细胞分泌，中枢神经系统内GLP-1R的激活降低了肠道的收缩能力，减缓了胃的运动和排空[19]，这可能与胃肠道反应的发生相关。GLP-1RA的胃肠道不良反应部分限制了其应用，据报道特泽帕肽最常见的不良反应为胃肠道反应，并且呈剂量依赖性[20]。

胃肠道不良反应的meta分析结果显示与对照组(GLP-1RA或胰岛素、安慰剂)相比，特泽帕肽治疗后出现胃肠道不良反应的比例更高。胃肠道反应中以恶心、呕吐及腹泻较常见。总体的亚组分析结果显示特泽帕肽5 mg、10 mg、15 mg 3种剂量出现胃肠道不良反应的比例均高于对照组(均P<0.01)。在特泽帕肽与安慰剂比较的亚组分析中，3种剂量特泽帕肽治疗后出现胃肠道不良反应的比例均高于安慰剂。在特泽帕肽与对照药物(GLP-1RA或胰岛素)比较的亚组分析中，特泽帕肽10 mg、15 mg剂量治疗后出现胃肠道不良反应的比例均高于对照组(GLP-1RA或胰岛素)，但是特泽帕肽5 mg与对照药物(GLP-1RA或胰岛素)相比，出现胃肠道不良反应的比例无明显差异。提示胃肠道不良反应与剂量相关，剂量越大，越可能出现胃肠道反应，因此当使用10 mg及15 mg特泽帕肽时需要特别关注胃肠道反应。

综上，与GLP-1RA、胰岛素或安慰剂相比，特泽帕肽在降糖疗效和体重减轻方面具有明显的剂量依赖性。特泽帕肽的低血糖风险低于胰岛素，与GLP-1RA相比，没有增加低血糖风险，但在10 mg及15 mg剂量时与胃肠道不良反应的发生率增加有关。

Meta分析显示研究间存在异质性，可能与纳入研究的药物疗效的差异、研究人群地域及种族差异、生活方式及饮食习惯差异等多种因素相关。

本研究尚存在局限性：由于特泽帕肽尚处在开发阶段，相关研究较少，仅纳入7篇研究，并且均为英文文献，故所得结论还需进一步研究以验证，且纳入研究的疗程为52周或40周，缺少更长疗程的研究数据，因此特泽帕肽长期用药的疗效及安全性仍需进一步研究以验证。

与GLP-1RA、胰岛素或安慰剂相比，特泽帕肽在降糖疗效和体重减轻方面具有明显的剂量依赖性。特泽帕肽的低血糖风险低于胰岛素，与GLP-1RA相比，没有增加低血糖风险，但在10 mg及15 mg剂量时与胃肠道不良反应的发生率增加有关。鉴于其显著的降糖及减重疗效，特泽帕肽可能具有良好的应用前景。