基于期刊文献数据库的特发性肺间质纤维化中医用药规律研究

刘湘萍，秦婷婷

（黑龙江省中医药科学院，黑龙江哈尔滨 150036）

[关键字] 特发性肺间质纤维化；用药规律；中医药；文献；数据挖掘

特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis,IPF）是一种进行性的、罕见的疾病，其特征是肺纤维化导致的肺功能不可逆丧失，表现为咳嗽和呼吸困难增加，严重影响患者生活质量[1]。如果未经治疗，预后很差（平均存活期为4 年）[2]，患者面临着生存质量差，诊断和治疗延迟的情况，急需更有效的治疗和管理措施来减轻疾病负担[3]。综上所诉，随着现代医学的发展进步，IPF 患者的病情可得到一定程度上的改善，但治疗局限性明显，其中一些新型治疗并未普及应用，或副作用过于严重，或价格昂贵，目前尚无可广泛运用于临床并显著延长患者生存期的方法[4]，西医治疗对IPF患者的生活质量良性影响有限[5]。

中医药治疗思路与现代医学不同，着眼于恢复患者机体脏腑经络及气血阴阳的动态平衡，通过激发人体自身的抗病及康复能力，以达到祛除外邪、恢复脏腑功能的治疗目的。于目前而言，中医药在肺纤维化治疗上展示了独特的优势[6]，中医单味药、复方、中医康复（针灸、心理治疗、食疗、功法锻炼等）疗效可靠[7]，可明显改善临床症状、提高生活质量。但中医学对IPF 的诊断仍缺乏基于辨证论治的统一标准，各医家各抒己见，为完善IPF 的中医辨证用药规律做出进一步的研究，本文将有目的的搜集IPF 相关的中药汤剂治疗方面的期刊文献，并通过严格的纳入及排除标准筛选出符合研究要求的文献，通过频次分析、聚类分析等研究其用药规律，为IPF 的中医治疗做出有益探索。现将研究及研究结果介绍如下。

1 资料与方法

1.1 数据来源 检索2000年1月～2021年12月近20年间中医治疗IPF 的期刊文献资料，数据来源中国知网、万方数据库。

1.2 检索方法 第一次检索，以“肺间质纤维化”为检索词汇，检索项目为“篇关摘”，排序顺序选“无”，匹配“模糊查询”，检索时间设置为“2000 年1 月1 日—2021 年9 月1 日”，将检索到与肺间质纤维化相关的文献分别用“中医”、“中药”、“中医药”、“方”为主题进行第二次检索，并根据文献选择标准进行人工排查，最终确定入选中医药治疗IPF的相关文献。

1.3 文献纳入与排出标准 纳入标准：①符合IPF诊断治疗标准的文献；②符合中药治疗临床研究、个人治验的文献；③有关IPF 具体的辨证分型、症状以及治疗方案的文献；④非辩证类（中医专方）治疗文献选择含有随机对照试验的文献；⑤两篇或多篇文献名称不同，但内容相似者以一篇记。排除标准：①资料来源不清，与实际情况明显不符者；②综述类文献；③无明确中医证型分类标准或治疗方药者；④动物实验或药理实验者；⑤中西医结合治疗者；中医非内服中药治疗者；⑥个案文献。

1.4 数据的规范化处理 由于中药类别繁多，同种中药所用部位不同、产地不同、制法不同都会出现不同的名称，为防止出现药物的重复统计。参照2020 版《中华人民共和国药典》对中药名称进行规范化处理。如“血生根”统一为“丹参”；“双花”统一为“金银花”；“空壳”统一为“连翘”。

1.5 录入与校对 将符合纳、排标准的方剂共78首，共涉及141 味中药依次录入中医传承辅助平台（V3.0）软件中。由双人完成数据录入第三人进行数据的审核，以确保输入数据的精准性。对所选择数据进行方药规律挖掘。

1.6 数据挖掘 本文使用由中国中医科学院中药研究所研发的中医传承计算平台（V3.0）软件进行数据分析。通过中医传承计算平台（V3.0）中“数据分析”功能，对中药的四气、五味及归经进行数据统计。运用关联规则、聚类分析模块对组方规律进行分析，挖掘核心药物及类方。

2 结果

2.1 用药频次分析 通过统计78 个处方中药物频次，发现涉及141味中药，其中使用频次在10次以上的有21 味中药，主要包括补虚药、活血化瘀药、化痰止咳平喘药、清热药、利水渗湿药等数类中药，使用频次在前12 位的中药分别是黄芪、甘草、丹参、当归、川芎、党参、麦冬、五味子、浙贝母、半夏、地龙。见表1。

表1 治疗肺纤维化处方中频次＞10次的中药

2.2 药物归经分析 对涉及的141 味中药进行归经统计，以降序的方式对归经出现的频次进行排列，结果见图1。归肺经的药物出现频次最高，其次是归肝、脾、心经的中药。

图1 药物归经频次分布

2.3 药物性味分析 对涉及的141 味中药进行性味统计，以扇形图的形式对药物性味频次进行展示，结果显示治疗IPF 的药性主要为温性，其次是寒性、平性。见图2。五味主要为甘味、苦味，其次为辛味。见图3。

图2 药物四气频次分布

图3 药物五味频次分布

2.4 中药类别分析 频次居前10 位的药物依次为补虚类、活血化瘀类、化痰止咳平喘类、清热类、祛风湿类、平肝熄风类、利水渗湿类、解表类、理气类、收涩类；以补虚药居于首位，见表2。

表2 中药类别频次分析

2.5 关联规则分析 将所有78 首方剂进行“方剂分析”，其中支持度个数设为9，置信度设为0.75，按药物组合出现的频次将药对由高到低排序，见表3；对所得出的药对进行关联规则分析，置信度≥0.75，用药规则见表4。关联规则网络展示见图4。

图4 关联规则网络展示图

表3 使用频次≥9药物组合

表4 处方中药物组合的关联规则

2.6 基于K-means 的聚类分析 如桂枝类方、麻黄类方、柴胡类方等，核心药物组合可体现类方的主要药物组成。设置聚类个数为6，得到的6 个类方，见表5。图中6 种颜色代表6 个分组，各分组点数的数量与该组核心组合出现的频次呈正相关，不同分组靠近回归曲线的程度与类方组成的接近程度呈正相关。具体方剂聚类分析图见图5。

表5 类方组合

图5 方剂聚类分析图

3 讨论

目前临床上针对特发性肺纤维化的疗法主要有六大方向，但尚未形成统一标准：①激素及免疫抑制剂，临床对于IPF急性加重者，激素仍然被广泛应用，免疫抑制剂单独应用较少，多与激素联用[8]。但2019年日本一项回顾性研究显示，对于急性加重IPF 患者，二者联合应用比单独应用激素治疗的住院死亡率无改善，而激素又具有一定的副作用，故应综合利弊，谨慎使用。②抗凝药物，有研究声称抗凝治疗可提高IPF 患者生存率，血浆D-二聚体水平的高低与IPF急性加重患者的死亡率相关[9]。但另有研究认为使用抗凝药物合并治疗对IPF 症状改善产生不利影响，故选择抗凝药物治疗时应结合患者个人情况谨慎用药。③抗纤维化药物，临床常用吡非尼酮及尼达尼布，二者临床实验已基本趋于成熟，是西医临床治疗IPF 的最佳选择，但2015 年版IPF 治疗指南临床证据显示，二者不良反应多，患者多不能坚持使用，西药临床推荐缺乏依据[10]。其外干扰素、秋水仙碱、伊马替尼、抗蛋白酶抑制剂等疗效不明仍需进一步研究[11]。④抗氧化物治疗，乙酰半胱氨酸（NAC）临床常用来联合其他药物提高治疗效果，不良反应小，价格适当。⑤基因治疗，其一直是IPF治疗突破性新进展，但现需要更多证据证明其有效性并应用于临床。⑥肺移植是目前西医治疗IPF最有效手段，受价格昂贵、受供体来源不足等限制无法广泛应用于临床，并且无法完全避免移植后并发症，术后康复任重而道远。

根据其临床特点，特发性肺纤维化可归属于中医“肺痿”“肺痹”范围[12,13]，肺痹为病之初，肺痿为病之渐[14]。肺纤维化的病因病机复杂，但中医界普遍认为本病本虚标实，本虚证候多为气虚、气阴两虚、阳虚，其中气虚、气阴两虚多见，随着病程的延长发生阳虚比例逐渐增多，病理产物主要为痰、湿、瘀，三者阻滞于肺的气络、血络，而致络脉瘀阻，而成标实之证，有研究表明瘀是贯穿于IPF始终的一个病机证素[15]，本虚标实为肺纤维化的一个基本病机。

本研究通过处方中四气、五味及归经统计分析，发现处方中四气以温性使用最多、其次是寒性。五味统计显示甘味最多，其次是苦味，甘味药能缓、能和，具有“补”的作用，苦能泄（下气、泻下、泻火）、能燥（燥湿）、能坚（坚阴）。归经显示处方中药物入肺经最多，其次是肝、脾、心，三者频次相仿。其中使用频次在10 次以上的有21 味中药，主要包括补虚药、活血化瘀药、化痰止咳平喘药、清热药、利水渗湿药等数类中药，使用频次在前12位的中药分别是黄芪、甘草、丹参、当归、川芎、党参、麦冬、五味子、浙贝母、半夏、地龙。使用药物种类中以补虚类，活血化瘀类和止咳平喘类为主，用药方面寒温并用，攻补兼施。其中补虚，有补气、补阳、补阴、补血四种，其中补气药用的最多，黄芪、党参、甘草、白术、人参、红参主要以补肺脾之气为主；补血以补血兼以活血的当归用的最多，其次是熟地，其外还有玉竹；而补阴药主要有麦冬、沙参，二者主入肺经，养肺经之阴，清肺经之热。除此之外，活血化瘀药为第二常用类，常用的药物如丹参、川芎、当归、桃仁、红花；第三常用类为化痰止咳平喘药，各医家最常用的是浙贝母、半夏、杏仁等；利水渗湿药物主要是茯苓、薏苡仁；清热药最常要的药物是黄芩、赤芍。故攻邪在处方中主要治则可以总结为活血化瘀、化痰通络、清热。

基于关联规则的方剂分析，得出前5位组合分别是黄芪-当归、黄芪-丹参、黄芪-甘草、黄芪-川芎、丹参-川芎，有丹参,置信度较高关联规则是当归→黄芪、红花→川芎、赤芍→川芎、莪术→黄芪可见益气活血法为治疗IPF 的主要治法，应贯穿于IPF 治疗的始终。将关联规则网络展示图分割，得到成四部分。首先是以黄芪为中心的辐射范围一，黄芪-水蛭/地龙/莪术/桃仁，以用于益气通络化瘀；其二是以黄芪为中心的辐射范围二，黄芪-半夏/浙贝母，以益气化痰；其三是黄芪为中心的辐射范围三，黄芪-党参/甘草/五味子/麦冬/当归，以益气养阴和血；其四是以黄芪为辐射中心的黄芪-丹参/川芎/赤芍/红花，以益气化瘀。基于K-means 聚类的组方规律分析其中6 个类方均包含黄芪，4个类方均包含丹参。且在方剂聚类分析图中可见组5、组4 距离回归曲线最近，其核心药物组合的使用频率最高。组4类方：黄芪，当归，川芎，五味子，丹参，地龙，桃仁，桔梗；组5 类方：黄芪，党参，丹参，川芎，五味子，甘草，麦冬，浙贝母，两方均使用了黄芪、丹参、川芎且与关联展示图基本重叠，体现了益气活血、化痰通络为IPF 的基本治法。望通过以上治疗IPF的中医药用药分析，可为临床用药提供一定的参考和依据。