二甲双胍在子痫前期中治疗潜能的研究进展

张 楠,杨海澜

0 引言

子痫前期为新发于妊娠期的高血压,合并有蛋白尿或其他器官损伤的表现,是造成孕产妇死亡的四大原因之一。目前其发病机制尚不明确,比较公认的主要是绒毛外滋养细胞侵袭能力不足导致子宫螺旋动脉重塑障碍、子宫-胎盘血流灌注不足、胎盘绒毛缺血再灌注损伤[1]。患者病情呈现出持续性进展趋势,临床上采用的治疗原则依旧为降压、解痉、镇静,必要时终止妊娠,因此,急需有效延缓子痫前期疾病进展的方法。二甲双胍是一种临床应用广泛的降血糖药物,经济安全,近年研究显示,其在降血脂、抗肿瘤、抗炎、治疗多囊卵巢综合征,甚至延缓衰老等方面也有很大益处[2]。二甲双胍治疗疾病的药理作用包括改善血管内皮功能,增加血管内血流量,并且能起到一定的抗炎作用。而子痫前期发病机制学说中也涉及到了血管内皮损伤与炎症因子作用。因此,本综述将从子痫前期的发病机制、二甲双胍药理作用及其研究进展、二甲双胍应用于妊娠期的安全性来探讨其用于治疗子痫前期的可能性。

1 子痫前期发病机制

1.1 子痫前期危险因素 高龄、肥胖、妊娠期糖尿病、妊娠合并胰岛素抵抗、血脂异常等均为子痫前期发生的高危因素。高龄、肥胖、胰岛素抵抗会增加血脂代谢紊乱[3],影响机体的抗氧化能力,增加动脉粥样硬化风险。若粥样硬化发生在胎盘血管,则有可能影响滋养细胞浸润,导致胎盘浅着床;若发生在母体血管,则会导致相应的器官血供不足及功能障碍。妊娠期糖尿病以及胰岛素抵抗还可引起孕妇内分泌代谢紊乱,高血糖状态可促进超氧自由基的合成,而这会损伤血管的内皮细胞,导致外周血管痉挛收缩,压力升高,从而导致子痫前期的发生或疾病的进展[4]。

1.2 子痫前期的发病机制 子痫前期的发病机制尚未明确,目前较为熟知的主要是“二阶段”学说。妊娠时,绒毛外滋养层细胞浸润子宫内膜基质,深入子宫肌层以及替代子宫螺旋小动脉的血管壁平滑肌细胞和内皮细胞,完成血管的重塑。重塑过程障碍将会导致胎盘血流灌注不足,从而导致胎盘缺血缺氧,影响胎儿生长发育,并造成母体子痫前期的发生。

线粒体在子痫前期的发病机制中起重要作用。胎盘作为母体与胎儿的物质交换枢纽,充足的能量供应尤为重要。有研究显示,子痫前期孕妇和子痫前期大鼠模型胎盘中ATP生成减少,呈现缺氧状态。缺氧会刺激线粒体产生活性氧(Reactive oxygen species,ROS),线粒体ROS可以稳定缺氧诱导因子(Hypoxia inducible factor,HIF),从而调节代谢,促进糖酵解过程[5],但也因此增加可溶性酪氨酸激酶1(Soluble fms-like tyrosine kinase-1,sFlt-1)的表达及释放。sFlt-1是血管内皮生长因子受体的剪接变体,是内源性血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)及胎盘生长因子(Placenta growth factor,PLGF)拮抗剂,能引起广泛的内皮功能障碍,其在血液中的浓度与子痫前期的严重程度呈正比,可在症状出现前5周在母体血液中检测到[6]。sFlt-1与线粒体ROS会表现出一种恶性循环,可以相互诱导产生。有研究表明,sFlt-1处理内皮细胞可以抑制线粒体呼吸,增加糖酵解,促进线粒体ROS的生成[7]。但线粒体ROS过多反而会导致线粒体和细胞的不可逆损伤[8]。有研究表明,子痫前期患者的胎盘中有更多的活性氧生成[9-10]。一项体外研究显示,线粒体ROS可抑制滋养细胞侵袭并诱导滋养细胞凋亡[11]。

此外,子痫前期患者胎盘中核因子κB(Nuclear factor-κ,NF-κB)的活化程度明显高于正常胎盘[12],NF-κB的激活与炎症细胞浸润有关,炎症细胞浸润释放出ROS等有毒物质和与血管收缩和血管功能有关的细胞因子,在正常妊娠过程中,NF-κB起很大作用,参与了胚胎着床及发育以及胎盘形成过程。而子痫前期患者的NF-κB活性增加,约为正常孕妇的2.5倍,并且患者的血压水平、细小血管管壁的厚度以及胎盘发生病理变化也与NF-κB呈正相关[13]。有研究显示,氧化应激损伤和肿瘤坏死因子-a(Tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)均可增加滋养细胞NF-κB的活化,二者有协同作用,核因子活化后通过诱导机体的炎性反应,造成滋养细胞的凋亡以及血管内皮的损伤,导致子痫前期症状的发生[14]。

2 二甲双胍的药理作用

2.1 降血糖 二甲双胍主要通过抑制肝脏糖异生和糖原分解、提高肌肉组织对葡萄糖的摄取、延迟小肠对葡萄糖的吸收来实现降糖效果。其降糖机制涉及多条信号通路,如通过增强胰岛素受体酪氨酸激酶及葡萄糖转运体的活性来增加葡萄糖的敏感性、增加肌糖原的合成;通过激活腺苷活化蛋白激酶(Adenosine monophosphate activated protein kinase,AMPK),改善肌肉、脂肪、肝脏的能量代谢,从而降低血糖。长期高血糖环境破坏血管内皮,动物研究结果显示,妊娠期糖尿病大鼠的血管内皮受损,且其功能永久损伤。高糖环境使得血管内皮增厚、管腔狭窄,导致小血管痉挛收缩,从而影响血供,不仅会影响胎盘的血液供应,还会导致子痫前期的发生[15]。有研究表明,妊娠期血糖在6.33～7.26 mmol/L的患者子痫前期发生风险是血糖正常孕妇的1.25倍,而血糖>7.26 mmol/L的患者子痫前期发生风险增加至1.4倍[16]。二甲双胍能够有效降低血糖浓度,使血管内皮从高糖环境中解脱出来,控制及延缓子痫前期病情。

2.2 改善内皮功能,增加血流量 二甲双胍可以通过抑制线粒体电子传递链中的复合物Ⅰ(Complex I),减少sFlt-1和可溶性内啡肽(sEng)的分泌[17],从而增强血管生成。此效应可以在很多组织细胞内发生,包括肝细胞、骨骼肌细胞、内皮细胞、胰岛B细胞和神经细胞[18]。抑制Complex I还会引起线粒体有氧呼吸功能减弱,ATP生成减少,AMP/ATP的比例升高,从而激活AMPK[19]。二甲双胍也可以直接使其磷酸化,或者先激活其上游激酶LKB1,再由LKB1激活AMPK,继而通过磷酸化一些关键性的代谢酶或者激活转录因子调节基因表达,使细胞从合成代谢状态转换为分解代谢状态,减少糖原、脂肪酸、胆固醇的合成,促进肝内糖酵解及脂肪酸的氧化,从而维持细胞内的能量代谢平衡,保护血管内皮细胞。AMPK的活化还可以抑制血管内皮中caspase3的活性,减少内皮细胞凋亡,从而促进血管的生成,增加血流量,从而达到延缓及改善子痫前期病情的效果[20]。

2.3 抗炎 二甲双胍的抗炎作用也主要是通过激活AMPK途径实现的。Wu等[21]的实验表明,内毒素存在的条件下,二甲双胍可以通过激活AMPK通路改善肠道紧密连接蛋白水平,抑制促炎通路的激活,减少活性氧的产生,保护肠道屏障功能。Lee等[22]研究表明,二甲双胍用于治疗老年小鼠后,其附睾脂肪组织中IL-6及IL-1β水平下降。二甲双胍还可以通过改善肠道菌群来达到抗炎的作用。Ottman等[23]体外实验发现,二甲双胍诱导肠道细菌嗜黏蛋白阿克曼氏菌产生,激活Toll样受体2 (Toll-like receptor 2,TLR2),进一步诱导机体产生抗炎因子IL-10。此外,二甲双胍还能够降低Toll样受体4 (Toll-like receptor 4,TLR4)的表达,从而调节NF-κB通路,进而减少促炎因子IL-6及IL-8的分泌[24]。

3 二甲双胍的研究进展

一项收集了13年共7 703项研究的Meta分析结果表明,与单纯使用胰岛素治疗妊娠期糖尿病的患者相比,联用二甲双胍的妊娠期糖尿病患者罹患妊娠期高血压、新生儿低血糖及巨大儿的发生率低[25]。张海亮[26]的一项临床病例研究也提示,应用胰岛素联合二甲双胍治疗患者的妊娠期并发症及新生儿并发症发生率均低于单纯使用胰岛素治疗者,表明二甲双胍能够改善母婴结局,减少不良事件发生。还有一项Meta分析结果表明,二甲双胍组孕妇的妊娠期高血压发生率低,考虑与二甲双胍改善血管内皮功能有关,且二甲双胍组平均餐后血糖水平显著降低,能更快达到理想的血糖水平,但其导致早产的风险更高。然而,该Mate分析纳入的样本数量较少,因此还需进一步研究[27]。

一项体外实验结果表明,二甲双胍可以减少sFlt-1的分泌,降低血管内皮功能障碍,增强网膜动脉血管扩张,诱导血管生成,而用琥珀酸可以拮抗这种作用,表明二甲双胍的这种作用发生在线粒体水平。此外,该研究表明,子痫前期胎盘线粒体电子传递链活性增高[17]。

Hu等[28]用脂多糖诱导大鼠子痫前期动物模型,从多个方面探讨二甲双胍的作用,研究发现:①二甲双胍改善了子痫前期模型大鼠血压及蛋白尿水平,还降低了胎鼠生长受限和死产的发生率;②二甲双胍减轻胎盘损伤,降低母体血清标志物α-胎蛋白(MS-AFP)水平;③二甲双胍抑制TNF-α和IL-6的产生,降低氧化/硝化应激,也使诱导型一氧化氮合酶(iNOS)活性、丙二醛(MDA)和一氧化氮(NO)水平降低;④二甲双胍还能够抑制胎盘NF-κB的激活。另一项体外研究也表明,二甲双胍主要通过NF-κB信号通路减少炎症细胞因子和ROS的产生[29]。

二甲双胍与凝血的相关研究显示,使用二甲双胍后,同型半胱氨酸含量降低,凝血酶原时间(PT)、部分凝血活酶时间(APTT)含量升高。高同型半胱氨酸会导致血液的高凝状态,容易诱导血栓形成,而二甲双胍可以改善这种高凝状态[30]。然而,有研究显示,在使用二甲双胍后,患者体内的纤维蛋白原(FIB)水平升高,FIB的升高对于内皮细胞有损伤作用,会导致内皮下胶原暴露,血小板聚集,从而形成血栓,而二甲双胍通过影响维生素B12在肠道内的吸收,降低血液中维生素B12,升高同型半胱氨酸浓度,增加血栓形成的风险,该研究与上述研究结果相反,尚需要更多研究证实[31]。

关于二甲双胍降低子痫前期发病风险的临床研究逐渐增多,研究表明,曾使用二甲双胍治疗多囊卵巢综合征的患者,在妊娠后发生子痫前期的风险可降低近55%[32-33]。

4 二甲双胍应用于妊娠期的安全性

根据2020年的《中国2型糖尿病防治指南》,二甲双胍是唯一可以在孕期使用的口服降糖药物[34]。研究表明,孕期使用二甲双胍不仅可以控制空腹血糖、减轻孕妇体重,还可以降低妊娠期糖尿病孕妇所娩新生儿严重低血糖的发生率。虽然其可以通过胎盘屏障,但目前尚无证据表明孕期使用二甲双胍对子代存在明显的近期或远期影响[35]。2015年国际妇产科联盟“妊娠期糖尿病诊治指南”以及2018年美国母胎医学会“关于妊娠期糖尿病药物治疗的声明”中提到,胰岛素、二甲双胍用于中晚孕期的妊娠期糖尿病患者均安全有效,可作为一线降糖用药[36]。但由于我国目前尚不推荐孕期使用二甲双胍,所以须取得患者的知情同意后才可使用,且仅作为胰岛素使用基础上的联合用药。

5 小结

子痫前期在妊娠期危重并发症及孕产妇死亡原因中一直占有一席之地,对于母体的血管甚至全身器官的功能都有损伤,对于胎儿的生长发育和远期并发症也有一定影响。临床医生对于子痫前期患者的监护及管理一直十分重视。目前有一系列的预测因子及方法用于预测子痫前期的发生和发展,而应对措施十分有限。二甲双胍在子痫前期治疗方面的研究已经逐渐深入,但目前的临床研究样本量不足,因此,尚需要临床医生及患者的共同努力及参与,以获得更多的临床资料。