肌层浸润性膀胱癌保膀胱治疗的现状与展望

龙恭伟 王东文 叶章群

膀胱癌是泌尿系肿瘤中最常见的肿瘤之一,根据肿瘤是否侵犯肌层可分为非肌层浸润性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer, NMIBC)和肌层浸润性膀胱癌(muscle invasive bladder cancer, MIBC)。对于MIBC,新辅助化疗联合根治性膀胱切除术(radical cystectomy, RC)是标准的治疗方案。但RC存在较高风险,有1%～4%的患者会在围手术期死亡[1-2]。此外,RC及尿流改道也给患者的生活质量带来严重影响。较高的手术风险及生活质量的降低使部分患者不适于或拒绝行RC。

随着近年来膀胱癌疾病谱的变化以及膀胱癌治疗手段的更新,综合保膀胱治疗模式逐渐得到发展。中国膀胱癌保膀胱治疗多学科诊治协作共识指出,在部分MIBC患者中,保膀胱治疗可明显提高患者生活质量,并获得与RC相似的远期预后,是必要的补充治疗[3]。本文就MIBC保膀胱治疗的背景、现状及研究进展进行了回顾及展望。

一、膀胱癌保膀胱治疗逐渐兴起

膀胱癌是我国最常见的泌尿系统肿瘤,新发病例、死亡病例数均位于我国泌尿系肿瘤首位[4]。随着职业暴露防护以及烟草控制相关政策的制订和推行,世界范围内膀胱癌的年龄标准化发病率近年来停止增长且有下降的趋势[4]。膀胱癌的发病与年龄显著相关,随着人口老龄化,膀胱癌的粗发病率仍呈上升趋势,带来的社会经济负担不断加重[5]。另一方面,近些年来新诊断膀胱癌分期的分布没有明显变化[6],而膀胱癌的死亡率逐渐下降,这表明膀胱癌的治疗方式仍在不断进步,有效改善了膀胱癌患者的整体预后[7]。

部分膀胱癌新发时就已经是MIBC,而部分NMIBC最终也会进展为MIBC,目前MIBC的标准治疗方案是在新辅助化疗后行RC。但美国国家癌症数据库数据显示,在2004年至2008年诊断为MIBC的28 691例患者中,仅有不到一半的MIBC患者接受了RC,另外接近一半的患者选择了保膀胱三联治疗(trimodality therapy, TMT)、放化疗、随访观察等保膀胱治疗[8]。有研究显示,TMT方案与RC相比,长期生存率无显著差异[9-10]。这为综合保膀胱治疗的临床应用提供了证据支持。

另一方面,在行RC的患者中,新辅助治疗的比例不断上升[11]。其中,约10%～40%的患者在新辅助化疗后可以达到临床完全缓解(clinical complete response, cCR),即二次经尿道膀胱肿瘤切除术(transurethral resection of bladder tumor, TURBT)显示无肿瘤且CT或MRI显示无局部肿瘤、无淋巴结或远处转移。有研究显示,新辅助治疗后cCR的患者行RC后5年生存率可超过90%[12]。然而,部分cCR患者因肿瘤已不可见,拒绝按原计划行RC,转而选择了保膀胱治疗。Mazza等[13]发现,新辅助化疗后的cCR患者后续即使只行密切随访,5年生存率仍可达86%,无复发生存率也超过60%。这类患者后续还可结合放化疗及免疫治疗等辅助治疗,其肿瘤控制效果较为满意[14-15]。

保膀胱治疗对于部分不适合RC或拒绝行RC的患者,仍可取得较好的肿瘤控制效果。此外,保膀胱治疗更好的保障了患者的生活质量,大部分患者都能够维持正常膀胱功能,并保留了良好的尿控功能,大多男性患者也保留了性功能[16]。因而综合保膀胱治疗也逐渐成为了MIBC患者的治疗选择之一。

二、目前主要的综合保膀胱治疗方案

1.TMT方案:TMT方案是现阶段循证医学证据最充分的保膀胱治疗方案,该方案包含了最大限度根治性经尿道膀胱肿瘤切除术(maximal transurethral resection of bladder tumor, mTURBT)、系统化疗以及局部放疗三个部分。TMT方案最早由麻省总医院提出,至今已近40年。Giacalone等[9]回顾性分析了该中心1986年至2013年间475例接受TMT的MIBC患者数据,结果显示TMT治疗后5年和10年疾病特异性生存率可达66%和59%。更值得注意的是,该研究中肿瘤控制效果伴随着辅助治疗方案的改进有了大幅提升,TMT治疗后cCR率也从早期(1986年至1995年)的66%提高到晚期(2005年至2013年)的88%,5年疾病特异性生存率从60%提升至84%,显示出良好的应用前景。目前,TMT方案已经在保膀胱治疗中得到了广泛运用。

TMT方案首先需要对肿瘤进行mTURBT。在多个大型医学中心的回顾性分析研究中,与存在肿瘤残留的患者相比,可见肿瘤被彻底切除的患者具有更好的预后[9,17-18]。在这些研究中,对肿瘤分期等其他因素进行校正后,发现肿瘤是否彻底切除仍是患者无复发生存期和总生存期的独立预后因素,这说明mTURBT彻底切除肿瘤能够为患者带来明显获益。mTURBT作为TMT方案的初始环节,其切除质量对于患者预后有重要意义,在现有技术上提高彻底切除率将是进一步提高TMT方案保膀胱成功率的重要研究方向之一。

TMT方案也包含TURBT后体外放疗。在上世纪50至80年代,放疗曾是膀胱癌根治性治疗的方法,对膀胱癌具有良好的疗效。研究显示,根治性放疗与RC有相似的5年生存率,但是复发率显著高于RC[19]。在TMT方案中,放疗可作为mTURBT的有效补充,进一步清除mTURBT中无法切除的病灶,提高局部肿瘤控制率。另一方面,由于膀胱肿瘤多发性、播散性的特点,膀胱放疗还可以进一步消除肉眼不可见的微小病灶,以减少肿瘤复发和进展的风险。

TMT方案还包括术后对患者进行化疗,其作用在于增加局部的肿瘤控制效果并减少远处转移风险。一项纳入99例MIBC患者的随机对照研究结果显示,尽管顺铂化疗在无进展生存时间和总生存期上未给患者带来显著获益,但是却明显降低了盆腔部位肿瘤的复发率(HR:0.50,P=0.036)[20]。另一项随机对照研究进一步支持了该结论,该研究纳入了360例患者,在随访近10年后,发现化疗能够改善患者局部肿瘤控制率(HR:0.61,P=0.004),显著降低5年内膀胱切除率(14% vs 22%,P=0.034),提高保膀胱成功率[21]。基于铂类的辅助化疗对于降低局部复发风险、提高长期的保膀胱成功率有重要意义,是TMT保膀胱治疗的重要一环。

2.基于新辅助化疗的保膀胱治疗方案:基于新辅助化疗的保膀胱治疗方案是另一种临床应用较广的保膀胱路径。行RC前行新辅助化疗是MIBC的标准治疗方案,但部分患者在新辅助治疗后可达到cCR,这类患者是否必须接受RC目前尚有争议。部分患者选择拒绝RC,行保膀胱治疗,并取得了较好的远期效果。新辅助治疗后cCR患者的后续治疗方案暂无统一标准,目前研究较多的后续方案包括随访观察、放化疗及免疫治疗。

多个回顾性研究发现,新辅助化疗后cCR患者后续选择密切随访,其5年总生存率可达64%～86%[13,22]。部分患者拒绝新辅助化疗后进一步行辅助治疗,在患者充分知情同意下,尝试密切随访可成为一种治疗选择。

Shi等[14]研究发现,新辅助化疗后达到cCR的患者后续使用同步放化疗,患者5年无复发生存率高达66.7%,总生存率高达100%,具有良好的保膀胱成功率和长期生存率。此外,对于新辅助化疗后未达到cCR,但是明显降期(≤pT1)的患者,后续结合放化疗的5年总生存率可达72.0%,无复发生存率达40.0%,保膀胱治疗可行性良好[23]。对于有条件开展同步放化疗的医学中心,在部分依从性较好的患者中可以进行探索,可进一步提高保膀胱治疗的治疗效果及拓宽受益人群。

新辅助治疗后达到cCR的患者后续使用单药免疫治疗的探索也在进行中。Galsky等[15]进行的一项Ⅱ期临床试验的中期结果显示,31例新辅助治疗后cCR患者接受8个周期的纳武单抗单药治疗,1年生存率和无转移生存率高达100%,仅8例患者肿瘤复发,1年保膀胱成功率超过80%。目前已有多种免疫治疗药物在膀胱癌的治疗中得到了广泛使用,并显示出了良好的安全性及疗效,在将来更多临床证据的支持下,新辅助化疗后配合免疫治疗也有望使MIBC患者长期获益。

三、综合保膀胱治疗模式的探索与展望

目前保膀胱治疗方案多是对TURBT、全身治疗和放射治疗进行组合,能够为部分患者提供满意的肿瘤控制效果。进一步的研究方向主要是提升保膀胱综合治疗各个环节的有效率,从而使整体的预后有所改善。

1.优化TURBT效果:TURBT是保膀胱治疗的初始和关键环节。初诊时TURBT需要为肿瘤病理分期提供高质量样本,同时需要对肿瘤进行最大限度的切除。治疗中期,TURBT需要对治疗后的肿瘤进行再分期,从而制订下一步的治疗方案。但TURBT获取的样本并不能很好的满足临床需求,一项研究显示,新辅助化疗后评估为cCR的患者中,RC后的病理结果显示,仅有47%的患者为pT0,甚至有12%的患者存在肌层浸润性病灶[24]。近年来TURBT的理念有所更新,强调对肿瘤完整切除的整块切除(En bloc)术逐渐得到了广泛认可。En bloc术结合激光等手段,能够对肿瘤进行精细化的整体切除,一方面能达到彻底切除的目的,另一方面也能够提供更高质量的肿瘤样本,有利于保膀胱治疗各阶段的肿瘤评估。En bloc术理念非常符合保膀胱治疗对于肿瘤切除的要求,但其在保膀胱治疗中的作用目前尚未得到阐明,有待进一步探索。

2.辅助放疗的精准化:放疗是保膀胱治疗中消除原发病灶的另一重要步骤。常规放疗定位准确性差,剂量分布的均匀性、放疗精确度和肿瘤的适形性不足,周围正常组织受到较大照射剂量,在临床中逐渐被精准放疗替代。精准放疗一直是放疗技术的发展方向,随着放疗技术的进步,三维适形放疗技术、适形调强放疗技术以及螺旋断层放疗系统等技术运用于临床,实现了对肿瘤组织的精确靶向,降低了不良反应率[25]。为实现进一步的精准放疗,部分学者也尝试使用钛夹、碘油等手段来辅助放疗的精准定位[26]。在保膀胱治疗中,对病灶进行更精准的放射治疗、降低患者的不良反应和提高患者整体生活质量将是综合保膀胱治疗进一步发展的方向之一。

3.探索更佳的全身治疗方案:全身治疗是保膀胱治疗中的主要环节,是保膀胱治疗控制远期复发和转移的基础,其药物反应性决定了患者的预后和保膀胱治疗的适用性。目前对于膀胱癌全身治疗主要以含铂化疗为主,且已经取得了良好的疗效。IMvigor211[27]和KEYNOTE-045[28]等临床试验进一步阐明了阿替利珠单抗、帕博利珠单抗等免疫治疗在尿路上皮癌中良好的安全性和有效性,使免疫治疗成为了膀胱癌全身治疗的重要方式。

众多研究也在探索免疫治疗在综合保膀胱治疗中的作用。已有研究尝试将TMT中系统化疗替换为免疫治疗,观察患者是否获益[29-30]。同时,在全身化疗的基础上加用免疫治疗是否可以进一步提高全身治疗的反应率、改善保膀胱治疗的远期预后,这一问题也有待正在进行的临床试验的最终结果来验证[31-32]。而在基于新辅助治疗的保膀胱模式上,免疫治疗的作用也正在研究中。一方面,以阿替利珠单抗、帕博利珠单抗免疫治疗替代新辅助化疗的ABACUS[33]、PURE-01[34]等临床试验显示,新辅助免疫治疗可使约1/3的患者达到cCR。另一方面,新辅助治疗后cCR患者后续使用单药免疫治疗维持的临床试验也正在进行中,早期结果也显示出良好的肿瘤控制效果[15]。免疫治疗在保膀胱治疗的多个环节中能否发挥比化疗更好的作用,这也是目前保膀胱治疗探索的一大方向,其进一步的结果值得我们共同关注。