心房颤动发病炎症机制的研究进展

蔡春雨 余电有，2 权里平 何斌 刘莉，2

(1右江民族医学院，广西 百色 533000；2右江民族医学院附属医院)

心房颤动(AF)是一种常见的心律失常，指规则有序的心房电活动丧失，代之以快速且无序的颤动波，是严重的心房电活动紊乱，有一定的心脏性猝死风险，主要表现为心慌、心悸等不适，引起多种并发症，脑栓塞疾病危害最大，造成患者认知功能下降、抑郁，往往需要反复住院治疗，大大降低了生活质量，给社会带来巨大经济负担，AF也是导致心力衰竭及脑血管疾病等相关疾病的主要原因之一，增加死亡风险〔1〕。据统计〔2，3〕欧洲成年人患病率2%～4%，中国人群发病率0.6%，其中≥75岁高达2.4%，80岁以上达10%～17%，集中发病年龄在65～85岁，约1/3的正常人一生中有发生AF的风险。目前的治疗管理方案并不理想，节律和速率控制两种方法的疗效有限且副作用大。尽管射频消融术已经成为有效的治疗选择，但不能应用于这一庞大患者群体的大多数〔4〕。因此，需进一步更好地探求AF的分子机制，以促进基于机制的新治疗方法的发展，不断寻求替代、安全、有效的治疗方法。本文就AF炎症机制的研究进展作一综述。

1 重塑促进AF的生理机制

1.1AF的病理生理学和重塑作用概述 心房的电重构和结构重构及自主神经功能调节是AF的主要病理生理机理的表现形式，均受自主神经功能障碍、炎症、压力及肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活等因素调节〔5〕。其中较常见的心律失常机制是折返和局灶性异位活动，AF的发生涉及心房异位触发和易折返的基质，促进折返的心房基质的特征是心房心肌细胞的异常、纤维化变化和主要是非胶原沉积间质基质的变化〔6〕。研究证实，肺静脉作为异位来源和折返区发挥着重要作用，是产生异位兴奋并传导冲动的解剖和生理基础，而慢传导和较短诱发电位会加速折返，而AF本身反复发作或连续心房刺激导致心房有效不应期(ERP)缩短且频率适应性下降及心房传导速度减慢，终将导致高频长时间发作，并在重构过程中可诱发炎症，从而使心律失常永久化即所谓的“AF引发AF”现象〔7〕。

1.2心房电重构中的信号系统 电重构病理生理学非常复杂，与心房重构的开始和持续有关的分子途径有关，主要包括降低L型Ca2+电流、增加内向整流K+电流及连接心肌细胞的缝隙连接蛋白(Cxs)通道的异常表达和分布〔7〕。心房动作电位(AP)的形态是心房电生理的重要决定因素，AP上升的去极化电流(INa，由NaV1.5通道携带)，其改变有助于AF的发生和维持〔8〕。异位活动主要是由于Ca2+处理异常导致早期和延迟后去极化(分别为EADs和DADs)。DADs由异常肌浆网(SR)Ca2+泄漏和舒张期SR Ca2+释放(SCaEs)通过Ryanodine受体2型通道(RyR2)产生，并由增加的SR Ca2+负荷和RyR2功能障碍促进，SCaEs激活1型钠钙交换器(NCX1)，产生瞬态向内电流(Iti)，导致膜去极化，当DAD达到阈值，即触发异位AP。而EADs通常发生在心房肌细胞复极化延迟或延长导致动作电位时程(APD)增加时，允许ICa、L通道从失活恢复和重新激活，导致异位活性的产生〔9〕。

1.2.1缝隙连接重塑 心房缝隙Cxs主要是Cxs40和Cxs43，Igarashi等〔10〕研究发现缝隙连接功能的改变对AF诱导的重塑有重要作用，主要表现在Cxs40和Cxs43基因转移保持传导速度并预防AF。与组织纤维化和(或)Cxs异常相关的传导障碍易导致折返，短暂的不应期是一个潜在因素，特别是在具有加速心房复极的基因变异个体中〔11〕。同时缝隙连接Cxs离子通道中的基因变异损害传导与AF有关，研究以AF患者Cxs40A96S 突变为模型，发现房性心动过速可抑制Cxs40的表达，提示小鼠心房传导速度下降并发生诱导性AF持续发作，表明AF是一种基因异质性疾病〔12，13〕。

1.3心脏的结构重构 结构重塑的特征是心房增大和组织纤维化，细胞间纤维化阻碍心房传导，影响心房壁细胞因子的电信号传导从而导致AF的持续〔8〕。氧化应激和炎症机制参与了大多心血管疾病的发生并导致心房重构，其中心房大小是多回路折返发生的一个特别重要的决定因素〔14〕。研究表明，充血性心力衰竭(CHF)是心房重塑的强促进剂，可促进AF，导致心房组织纤维化，通过干扰心肌细胞的局部心房传导，同时心房扩大可发生在房性心动过速和CHF相关的重构中，并且是AF维持的一个重要临床预测因素〔15〕。

1.3.1心房重构中的信号通路 心房纤维化是由成纤维细胞增殖和分化为分泌胶原的肌成纤维细胞引起的，这一过程主要通过激活血管紧张素(Ang)Ⅱ、转化生长因子β1相关受体(TGFβ1R)，并通过丝裂原激活各种激酶途径导致增殖诱导和分化促进信号的基因转录增强〔16〕。为阐明其参与诱导心脏纤维化的细胞特异性信号通路，Yang等〔17〕经体外动物实验给予AngⅡ，AngⅡ受体可介导CD44可通过刺激肿瘤坏死因子(TNF)-α/核转录因子(NF)-κB/IκB信号通路增加巨噬细胞迁移，增强肌成纤维细胞增殖，诱导心肌纤维化的发生。一项研究〔18〕利用心脏磁共振成像，发现与健康对照相比，肥厚性心肌病患者的心房扩大与左房纤维化水平增强同时发生，表明心房结构重构可导致房性心律失常发生的增强。Jansen等〔19〕发现氧化应激与糖尿病有关，它可以通过上调促纤维化信号通路及改变细胞电生理学来促进心房重构。可见AF的风险不是恒定的，伴随条件的时间变化增加了AF动力学的复杂性。这些危险因素和机制之间的动态交互作用对未来研究和临床实践有重要意义。

2 AF的发病机制

2.1炎症标志物与AF 众多炎症生物标志物中，大量研究数据支持C反应蛋白(CRP)可作为预测心血管事件的可靠和独立的风险标志物，提出CRP可能有助于动脉粥样硬化的形成〔20〕。Marott等〔21〕通过横断面研究提出了血浆CRP升高与AF风险增加密切相关。鉴于目前AF的高发病率和复发率，针对炎症因子与AF风险的较全面荟萃分析表明，一些炎症因子〔如CRP 、白细胞介素(IL)-6〕升高会导致AF发生及导管消融AF复发的风险更高〔22〕。另有研究发现，AF持续时间越长，CRP水平越高，心房结构重塑越明显，CRP还被证实与已建立的临床中风风险分层模式(CHADS2，SPAF)呈正相关，在中风中高风险患者中其水平最高，IL-6在具有发生脑卒中危险的AF患者中显著升高〔23〕。炎症反应的介质可以改变心房电生理和结构基质，从而增加AF易感性。相关生物标志物可以预测AF风险和AF消融后的预后，而诱发和维持AF的因素可能是不同的。

2.2AF与炎症反应 炎症可改变心房电生理和结构，增加对AF的易感性，纤维化是结构重塑的标志，是AF的重要底物〔24〕。TGF-β早被研究证实作为一种促纤维化细胞因子，其过表达会增加心房纤维化和AF易感性〔25〕。Rahmutula等〔26〕之后证实对TGF-β1刺激纤维化的不同反应部分是由心房中利钠肽清除(NPR-C)受体的介导，其缺失会减弱心房纤维化和AF的发生。炎症可能主要通过炎症介导氧化应激和细胞凋亡等多种病理过程促进AF，同时与AF相关的主要心血管危险因素和条件均与炎症有关，还可调节钙稳态和连接素，与AF和不同心房传导的触发因素有关〔27〕。诸多研究证实了炎症和AF的相关性，以炎症标志物增加为特征，全身和心脏局部炎症均与AF风险相关，抗感染治疗可降低其发病风险。

2.3炎症影响相关炎症通路介导AF的发生

2.3.1NF-κB与AF NF-κB是一种转录因子，其激活与多方面的生物功能有关，包括炎症、应激、细胞增殖、迁移和肿瘤血管生成〔28〕。有研究表明相比窦性心律，AF患者左心房中Toll样受体(TLR)4、髓样分化因子(MyD)88、NF-κB和磷酸化NF-κB的表达均增加〔29〕。研究表明〔30〕TNF-α信号激活也通过NF-κB和p38-丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路的激活参与了耐力运动诱导的AF模型，结果表明炎症细胞因子TNF-a参与了运动性心房重构。炎症因子TNF-α通过激活TGF-β/Smad2/3信号诱导心房纤维化的发病机制〔31〕。

2.3.2NLRP3炎症小体与AF NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白(NLRP)3炎症小体最早被发现是调节先天免疫的关键炎症信号复合体，其在免疫细胞中的功能是促进炎性小体的寡聚，进而激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(caspase)-1而引起IL-1β和IL-18释放，但否影响心脏电生理功能尚未确定〔32〕。直到Yao等〔33〕首次证明在AF患者和接受心动过速起搏的犬的心房心肌细胞中，增加NLRP3活性，同时以敲除心肌细胞小鼠为例同样发现NLRP3炎性小体增加，该炎症小体的激活增强了参与AF发生的关键离子通道亚基(RyR2，Kv1.5，GIRK1和 GIRK4)的mRNA表达，并发现选择性炎性体抑制剂MCC950、aav9介导的shRNA基因转移抑制了NLRP3的表达或通过NLRP3基因敲除抑制AF的发生。NLRP3炎症小体信号通路建立了一种与AF发病机制相关的新的病理生理作用，并建立了抑制NLRP3作为一种潜在的AF治疗靶点。可见，炎症和纤维化是相互关联并可能有共同的信号级联。

多项研究表明炎症是AF的一个驱动因素的观点。炎症相关AF的机制包括炎症诱导的电生理特性的改变、早期和晚期去极化后的启动、心脏结构重构和发生纤维化。这些炎症因子诱导异位活动和再入的发生，有助于AF的起始和维持。然而，不同炎症因子对不同类型和持续时间的AF有不同的影响，随着研究的不断深入相信会有更多与AF相关的炎症因子被发现。

2.4氧化应激参与AF发生的机制 AF与氧化应激和心房肌细胞Ca2+处理异常有关，导致心房重构〔34〕。肾素-血管紧张素系统是导致AF产生活性氧(ROS)的途径之一，AngⅡ激活还原型辅酶Ⅱ(NADPH)氧化酶，导致ROS增加，心房纤维化以ROS增加为标志，其中ROS是关键信号通路和转录因子NF-κB的主要激活因子，升高的AngⅡ有利于AF发生〔35〕。钙离子/钙调素依赖性蛋白激酶(CaMK)Ⅱ是心律失常信号分子通路中的重要环节，氧化应激诱导的活化CaMKⅡ将导致RyR2磷酸化，并明显引起肌质网钙大量释放〔36〕。另有研究发现，氧化应激激活磷酸化CaMKⅡ的应激活化蛋白激酶(JNK)2，导致其活性增加，JNK2激活上调CaMKⅡ表达，进一步促进CaMKⅡ介导的心律失常发生〔37〕。氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)与左心房大小之间存在显著相关性，且在多变量分析中仍具有显著相关性，其中左心房的扩张是ox-LDL的唯一预测因素，提示左心房扩张可预测这些患者的氧化应激状态〔14〕。CD36作为跨膜蛋白，在人体中广泛分布，临床上在多种疾病的生理病理过程中发挥作用，Wang等〔38〕研究发现在非瓣性AF中，CD36介导ox-LDL触发血小板活化，丝裂原活化蛋白激酶(MKK)4/JNK2信号通路可能参与了这一过程，血小板CD36可能是预防非瓣膜性AF血栓形成前状态的潜在靶点。Chen等〔39〕研究发现，AF期间快速心房激活可通过CD44/NADPH氧化酶(NOX)4信号传导进一步促进氧化应激，证明CD44是AF抗氧化治疗的潜在靶点。以上研究结果提示AF患者心房氧化损伤在电生理重构中发挥重要作用。

目前的证据表明，AF的发病机制是多因素的。电重构导致的心房自律性降低和AP持续时间的缩短似乎是AF自我延续的部分原因。尽管电重构是一个可逆的过程，但对其易感性需要更长的时间来恢复。以间质纤维化和细胞变性为特征的结构重塑提供了一种促进折返回路和AF的易感底物。然而在不同的条件和疾病中，心房重构的细胞和分子基础是不同的，同时更多临床证据表明炎症通过可能涉及细胞变性、凋亡及之后的心房纤维化参与AF的发生。因此，进一步研究诱发AF发生和持续发展的病理生理机制是发展靶向治疗模式的基石。

3 AF血栓形成的发病机制

AF血栓形成是多种病理生理机制共同的结果，主要包括内皮功能障碍、左心耳血流模式异常、血液的促凝血特性、炎症、心房纤维化和心房心肌的结构改变〔40〕。AF被更多证实是一系列炎症及代谢紊乱的结果，通常以心外膜脂肪分布紊乱促炎状态传递到邻近心肌，影响左心房功能形成心房肌病，其特点是冠状动脉微血管功能障碍、心肌纤维化和心房功能损害，临床上最常表现为AF，并可导致肺静脉高压和血栓栓塞性脑卒中的发生〔41〕。研究证实炎症相关心房肌病患者可能对AF的速率或节律控制策略反应不佳，但抗凝对于降低血栓栓塞性脑卒中的风险至关重要〔42〕。一项大规模随机对照试验提示在AF患者中，与口服药物相比，导管消融治疗并没有显著降低脑卒中风险〔43〕。AF患者体内活化的炎性细胞及炎性介质可能加剧了内皮细胞破坏并激活了血小板，形成了血栓前表型，在血脂异常情况下，CD36可以通过激活氧化还原敏感信号分子(ERK)5导致血栓形成，并与ox-LDL结合后启动促凝机制形成纤维蛋白，加速动脉血栓形成〔44〕。CD36参与调控的代谢紊乱相关疾病，常伴随着严重的炎症反应，而在AF中二者之间相互作用分子机制还未被完全揭示。

4 炎症与血栓的相互关系

研究已发现炎症因子是促进血小板活化、损害内皮功能并导致血栓前状态，伴广泛组织炎症参与AF过程〔45〕。最初在左房超声心动图AF患者中发现CRP水平升高，提示炎症反应与内皮功能密切相关〔14〕。炎症是心房纤维化的基础，这些不适应成分的复杂相互作用，造成了心房重构进展的恶性循环，维持AF和增加血栓形成性〔46〕。高迁移率族蛋白(HMG)B1是一种高度保守的调节免疫反应的重要炎症介质，可通过与各种膜受体结合而参与脂代谢及炎症的发生〔47〕，并招募MyD88，导致NF-κB的易位和效应因子的激活，导致血小板活化和血栓形成〔48〕。Wu等〔49〕研究发现，阵发性AF或持续性AF患者血清HMGB1浓度升高。HMGB1基因多态性与冠状动脉搭桥术(CABG)术后AF风险相关〔50〕。Xu等〔51〕研究通过调整了心脏和心脏外的炎症变量后发现，HMGB1通过 MyD88/ NF-κB途径参与AF患者的血栓形成，并发现AF血栓组中经典炎症因子(即IL-1b、IL-6和TNF-α)的 mRNA表达增加，进一步证实了AF中心房血栓形成与炎症之间存在相关性。最近血管内皮功能障碍、AF和脑卒中之间的联系被更多强调，共同的危险因素包括与心外膜或微血管内皮功能障碍相关的心肌缺血、遗传易感性、血管剪切力和常见的通路生物标志物，最终导致系统性炎症或氧化应激增加。血管内皮功能障碍作为AF独立危险因素可能介导加重AF脑卒中的发生〔52〕。炎症和纤维化可直接增强心房心内膜的血栓形成〔41〕。然而，炎症是否是直接导致AF血栓形成的关键因素还需要未来更多研究证实。

5 AF的炎症治疗管理

炎症级联反应诱导心肌纤维化改变，是不断炎症刺激导致的心律失常过程。治疗的主要在抑制炎症级联反应的生物制剂和免疫调节剂上。炎症信号通路通过转录或转录后机制相互作用，抑制其调控的节点可能是有效治疗AF必要条件。目前只有少数炎症标志物被研究用于AF，并已在不同疾病类型的不同人群中进行了评估〔22〕。也许对广泛的AF患者采用多标记方法可能会在这一领域提供更好的见解，比如CaMKⅡ激活、氧化应激和炎症信号，特别是与NLRP3炎症体有关等信号分子为例作为各种AF发生发展的中心环节被反复提出，未来可能会作为潜在治疗目标被优先考虑。而预防主要包括个人、医疗保健和社会层面的干预，其中生物标志物、组学、电子健康和人工智能研究等对完善AF风险预测和治疗至关重要，将有助于改善AF预防和管理，为AF的治疗提供可能〔53〕。

综上，AF是一种高流行的多机制疾病，其中炎症反应和氧化应激是导致AF发生发展及血栓形成的重要危险因素。现阶段复律、控率及抗凝预防血栓栓塞治疗仍然是首要的基础治疗方法，从疾病关联到具体机制的诊疗转变仍面临重大挑战。因此进一步完善AF的发病机制将最终有助于识别新的治疗靶点，并使这种常见心律失常的风险分层更精确，相信随着研究的不断深入，未来会有更安全有效、理想的个性化治疗被应用于临床。