基于骨筋肌三位一体中医药防治原发性骨质疏松症的研究进展∗

古丽娜孜·肉孜，穆妮热·排尔哈提，海力里·麦麦提，买买提明·努尔买买提，阿衣努尔·买提斯迪克

新疆医科大学维吾尔医学院，新疆 乌鲁木齐 830011

原发性骨质疏松症（primary osteoporosis，POP）作为全身性骨病，其特征为骨微细结构破坏、骨密度及骨质量下降，临床症状以疼痛为主，易骨折。有绝经后与老年性骨质疏松症之分。随着我国老龄化时代的到来，POP 降低了老年患者的生活品质，因此早期防治尤为重要。目前临床常用药物有补充钙剂药物、维生素D、雌激素、阿法D3等。中医学称POP 为“骨痹”或“骨枯”，认为主要因肾虚所致，其次为肝气郁结、血瘀气滞、脾虚等。中医理论认为，POP 虽为“骨病”，但其病程与“骨、筋、肌”三者密切相关。故笔者从“骨、筋、肌”之间的关系、发病机理，防治等方面论述，希望“骨、筋、肌”三位一体理论能为防治POP 提供新思路及应用价值。

1 “骨、筋、肌”之间的关系

骨在中医学中泛指全身骨骼，有撑持身体的作用。《灵枢》指出：“骨为干”，有主干，支架之意。“骨者，髓之府”，即骨髓有营养骨骼的作用，“肾主骨”，指骨髓由肾精产生，营养骨骼。中医学中将筋膜、筋腱、经络等统称为筋，《灵枢》云：“筋为刚”，《素问》云：“宗筋主束骨而利机关者也”，可知筋膜有裹束、连缀骨的作用。此作用把筋肉与骨、关节连为一体。筋又受肝血滋养，因此《灵枢》有云：“肝主身之筋膜”，即肝血亏虚可使筋骨失养。中医学将肌肉称为“分肉”，于外参与机体运动，抵挡外部侵害，于内可保护脏器。《灵枢》云：“肉为墙”，肌肉中血液不仅营养骨骼，也营养肌肉自身，如血管破坏，则均失养。POP 患者中，肌肉力量在短时间内明显下降［1］。肌肉与骨骼拥有共同的内分泌调节，相似的分子信号通路，共同的治疗靶点。肌肉组织可产生胰岛素样生长因子1、白细胞介素6、白细胞介素7、肌肉生长抑制素等内分泌因子，影响成肌、成骨［2］。同时骨骼细胞产生的部分因子如前列腺素E2、骨钙素等对骨骼肌有调节作用，可增强骨骼肌强度［3］。因此，肌肉减少症可降低骨密度。脾胃运化产生的营养物质为血液的来源，脾虚，则气血无源，无法滋养脏器肌肉筋骨，故有“脾主身之肌肉”之说。但三者并非独立作用，如外邪侵体，情志抑郁，在肝，肝气郁结而致血瘀气滞，筋骨失养；在肾，骨髓无养，骨骼无源滋养；在脾，五谷不消，血气无源，脏腑筋骨皆受影响。可见，三者相得益彰，彼此影响、制衡，形成整体。综上，骨、筋、肌共同维持骨骼系统的稳定。若一方失衡，则影响骨骼健康，导致POP发生。

2 “骨、筋、肌”与POP发病机理的关系

POP 是一种老年退行性疾病。现代医学认为，其病机主要与内分泌（雌激素缺乏、降钙素、甲状旁腺激素等）、营养、废用、遗传和其他生活因素有关。中医则把该病归为虚劳的范畴，认为肾阴不足，骨无以充；肝血匮乏，血脉瘀阻，骨无以养；年老脾虚，影响输化五谷精微、统摄气血。

2.1 肾精虚，骨筋肌无源以养《黄帝内经》有“骨者，髓之府”“肾主骨”之说，说明POP 病位在肾。《外科集验方》指出：“肾实则骨有生气。”众多中医古籍中将肾虚列在骨痹的首位。说明肾精化生骨髓，濡养骨骼，肾精充裕，骨骼壮健。《灵枢·本神》篇云：“精伤则骨酸痿厥。”无论是何种原因导致肾虚，均会影响髓血化生，导致POP 的发生。中医学中的肾是对泌尿、生殖、内分泌等系统的总称。研究发现，肾虚患者可出现性激素水平降低，下丘脑-垂体-性腺轴调控衰减，骨密度降低［4］。且骨细胞有内分泌功能，可通过肾脏、甲状旁腺等组织，影响钙磷代谢，作用于骨［5］。Wnt/β-catenin信号通路在成骨细胞分化为骨的进程中扮演重要角色［6］，最新发现一种新的骨代谢调节因子Crnde（结肠直肠肿瘤差异表达因子）也是通过此通路调节骨形成［7］。且此通路在肾脏的发育过程中起着重要的作用，Wnt 信号的一个分支Wnt/钙，可能是肾脏正常发育所必需的［8］。可见骨骼与肾脏的关系非常密切。

2.2 肝郁气结、血瘀不通，骨筋肌皆病肝郁气结、血瘀不通是本病的促发因素。《诸病源候论》中载：“肝主筋藏血，肾主骨生髓。虚劳损血耗髓，故伤筋骨。”阐述了过度疲劳虚弱可伤肝肾，耗损血液骨髓，筋骨失养。女子以肝为先天，女性一生中月经、妊娠、哺乳都会损耗肝血。且女性绝经后因激素水平波动，情绪多不稳定，可伤肝阴。老年女性易出现肝郁气结症状，肝郁与POP 有着密切关系［9］。研究表明，肝郁证以神经-内分泌变化为中心，与身体免疫、消化、代谢等功能有关［10］，而这正是POP 的病因。中医称“肝肾同源”，即肝肾源于生殖之精；又同受肾精充养；精生血，血化精，筋骨的生发依赖精血濡养。“精血”将肝肾连结起来。肝肾互补互制，肾阴可抑肝火，肝阴又滋养肾阴。而精血的物质基础为五谷水液之精华，源于脾。有专家认为“神经-内分泌-免疫网络”系统可解释“肝肾同源”的机理［11］。

《素问·调经论篇》曰：“经脉者，所以行血脉而营阴阳，濡筋骨，利关节也。”骨骼的强健有赖于气血所带来的营养。肝郁则血脉不通，肾虚则气滞，脾虚则血气无源，终致血瘀，气血瘀滞，骨组织失去营养支持，可发生POP。不通则痛，这与POP 患者骨骼疼痛也有一定关系。老年人全身各系统功能降低，血脉瘀阻、肝肾精血不足，易引起血瘀，而致POP。机制可能为血细胞参数的变化引起骨内微循环改变，从而影响骨细胞功能［12］。血瘀是病理性血管重构最主要的病机［13］。可见血瘀不仅可以影响骨代谢，而且可影响微循环，使营养成分不能到达骨骼而发生POP。

2.3 脾胃虚弱，骨筋肌皆失养《素问·痿论篇》云：“脾主身之肌肉。”脾运化精微，统摄气血，输布气血精微于全身五脏，四肢肌肉筋骨，则强劲有力。《灵枢·经脉》篇提到：“骨肉不相亲，则肉软却；骨先死。”《素问·太阴阳明论篇》亦云：“脾病……脉道不利，筋骨肌肉。”脾胃虚弱时，机体营养不足，无以滋养肾精，可使筋骨失养，即“骨肉不相亲”，可引起POP。中医脾系统可以说是整个消化系统及其功能的统一。研究发现，脾虚患者可出现交感神经功能减退，迷走神经兴奋，下丘脑-垂体-甲状腺轴受到影响，微循环功能下降［14］。杨彬彬等［15］通过代谢组学方式研究脾虚证患者，发现苯乙酰谷氨酰胺较正常人组低，即能量代谢低下。另有研究显示，在去势大鼠脾肾两虚状态下，细胞核因子κB 受体活化因子配基（human nuclear factorκB receptor activator ligand，RANKL）与骨保护素的改变较为明显［16］。由此可知，脾虚可通过影响下丘脑-垂体-甲状腺轴、微循环、能量代谢、细胞因子等方式间接影响骨骼。

3 “骨筋肌”理论在治疗中的作用

3.1 补肾益精如前所述，肾虚是本病主要病机，治疗时，应将补肾益精宜放在首位。在治疗POP 方剂中，补肾阳药占47.8%%［17］。目前，补肾单药中，菟丝子黄酮可调节β-catenin、OPG、RANKL等相关因子，通过Wnt/β-catenin 信号通路，改善POP［18］。杜仲有效成分山奈酚可增强OVX 大鼠骨髓间充质干细胞转化为成骨细胞，此过程可能与Runx-2 与Osterix 等基因相关［19］。淫羊藿具有雌激素样作用及抗氧化和清除自由基等药理作用，可通过多个活性成分作用于多个靶点，来防治POP［20］。肉苁蓉有效成分总苯乙醇苷的抗POP 作用主要通过调节氨基酸、脂肪酸、磷脂代谢等途径来实现［21］。山萸肉可上调成骨细胞MC3T3-E1 中成骨诱导标志物，使成骨细胞活化，还可增强雌二醇和mRNA表达，改善POP［22］。

补肾方剂里，六味地黄丸疗效突出，具有滋阴补肾之功效。它可调节雌激素及其受体，促进骨组织形成［23-24］。左归丸，具有壮水之主，培左肾之元阴之功效，可通过上调肾钙转运通路中相关蛋白的表达和降低大鼠破骨细胞中TRPV5 蛋白的表达，而发挥POP 治疗作用［25］。右归丸为补益剂，可补肾阳。其作用机制为增强皮质骨生物力学，并可能通过MAPK 信号通路发挥作用［26］。虫草补肾胶囊，可补肾益精，通过调控性激素水平，防治POP［27］。

3.2 滋阴调肝，活血化瘀《灵枢·天年》篇曰：“五十岁气始衰，肝叶始薄。”指出脏器功能衰退多从肝开始，结合文献研究［28］及临床证实，肝郁与骨质疏松相互影响，互为因果。因此滋阴调肝在POP的治疗中得显尤为重要。研究发现，此法可降低高代谢状态，平衡体内激素，临床疗效肯定［29］。

另外，肾虚与血瘀可互为因果，活血化瘀药在POP 治疗中疗效显著。常用药物有牛膝、川芎、骨碎补、丹参。王艳等［30］用川牛膝治疗去势大鼠后发现其具有抑制骨量丢失，改善骨生物力学特性的骨保护作用。骨碎补总黄酮治疗POP的Meta分析，发现其可提高大鼠骨密度水平及部分骨代谢血液指标，由相关信号通路发挥重要调控作用［31-32］。丹参及其有效成分丹参酮ⅡA 等可使间充质干细胞向成骨细胞分化，加速成骨［33］。

3.3 健脾补气，濡养骨筋肌《素问·太阴阳明论篇》：“今脾病不能为胃行其津液，四肢不得禀水谷气。”脾虚则运化五谷精微受滞，骨筋肌无以滋养，则易得POP。健脾在POP 治疗中不可或缺。使用率较高的中药有黄芪、山药、人参、党参、白术等［16］。文献汇总发现，黄芪有效成分可降低破骨细胞功能，促进成骨，调节骨代谢，并有促进类骨素分泌、调节激素水平等作用［34］。人参可通过调节RUNX2 蛋白、Wnt/β-catenin 信号通路、护骨素、破骨细胞分化因子等调节骨代谢，防治POP［35］。

补肾健脾方可补肾强腰、滋补脾肺，其通过TRAF6、c-Src、Nfactl 蛋白影响破骨细胞，从而减少骨量丢失［36］。补肾健脾活血方可加强碱性磷酸酶活性，骨保护素、结缔组织生长因子、骨桥蛋白表达增强［37］。

4 小结

4.1 骨筋肌相互作用，形成整体POP 病机与骨、筋、肌密切相关，三者之间的平衡影响了整个疾病的全过程。POP 的发病过程中：肾主骨，肾虚则无精养骨；肝主筋，肝肾同源，互补互制，肝郁或肾虚，皆影响精血生成，精血亏虚，骨筋肌如秋之枯木；脾主肌，脾虚，血气无源，另，虚则气行无力，血行靠气，无气则血瘀。血瘀则不利于骨骼充养。可见中医将机体视为整体，以“骨、筋、肌”三位一体，从肝、肾、脾等各脏器入手，治疗从而获得肯定的疗效。现代医学证明：下丘脑-垂体-靶腺轴可通过性腺、肾脏、甲状腺这些内分泌通路来影响骨骼，且肌肉骨骼的共同Wnt/β-catenin 信号通路、RANK 系统将骨骼、内分泌、免疫系统紧密联系起来。MA 等［38］研究发现，骨肉关系失衡，使OPG/RANK/RANKL 系统受到的有效刺激相应减少，骨吸收明显大于骨形成。脂联素作为脂肪组织产生的重要脂肪因子，可通过血液循环激活腺苷酸活化蛋白激酶，从而抑制p38MAPK 通路，最终抑制破骨细胞形成和骨吸收功能［39-40］。Wnt/β-catenin 信号通路，与肌肉再生有关，并调控成骨细胞。骨细胞可通过分泌Wnt3a、前列腺素、骨硬化素来调控此通路［41-42］。胰岛素样生长因子1 作为多功能细胞增殖调控因子，广泛分布于各个组织中，可激活PI3K/Akt 通路，调控骨髓间充质干细胞，改善骨代谢［43］。另有研究发现，骨骼肌线粒体通过凋亡信号通路，可使成骨细胞凋亡，导致POP［44-45］。这些机制把骨筋肌、肝肾脾都联系起来，相互影响、制约，形成整体。这证明了中医学的整体观，说明人是一个有机的整体，各脏器功能既独立分工又密切联系，单个脏器受损，往往会牵涉其他脏器功能，最终引起POP。

4.2 辨证论治，综合治疗为主中医药防治POP从整体出发，辨证论治，以补脏器为主。青少年时期应加强锻炼，强健身体，有研究示，青少年时期积累的骨密度可影响老年时的骨密度含量［46］；中年时期要注意生活方式，切勿暴饮暴食，起居无常，伤及脏腑平衡；中老年人或多或少均有骨质疏松的发生，此时因适度锻炼，辨证论治，综合治疗，避免POP过快发生。

5 不足与展望

目前，中医药防治POP 的研究取得了很好的成绩，但尚有不足，例如对POP 病机、临床分型及分期无统一标准，虽然有些中药研究已达分子、基因水平，但是作用靶点、作用机制及有效成分还不是很清楚。因此可进行更为严谨的大样本随机对照实验，为防治POP 提供明确的依据和指导，同时监测免疫指标、骨损害及相关基因表达，加强对中药作用机制的研究。