基于Wnt 信号的“肾其华在发”实质研究

2023-03-04李子鸿曾粤睿封鑫宇戴欣晴刘子惠

西部中医药 2023年6期

李子鸿，曾粤睿，封鑫宇，戴欣晴，刘子惠，于倩，田露

天津中医药大学中医学院，天津 301617

中医认为肾为先天之本。肾气与身体的生长发育关系密切。头发作为身体的一部分，其正常的生理发育与病理状态也从一定程度上反映着肾气的变化。早在《黄帝内经》中就有“肾其华在发”“肾气盛，齿更发长”“肾气实，发长齿更”“肾气衰，发堕齿槁”等记载。由于发与肾的关系为中医的原创思维，故一直以来的研究也在一定程度上局限于对历代医家注释的研究，运用中医思维理论进行诠释，而现代医学临床实践的内容较少。笔者拟在传统医学的基础上运用现代医学基础研究，对中医经典理论进行现代诠释。

Wnt 信号是由配体蛋白质Wnt 和膜蛋白受体结合激发的一组多下游通道的信号转导途径。通过研究，笔者发现Wnt 信号表达量的变化与头发生长脱落、斑白有一定的联系性。中医肾“其华在发”的现代研究可将Wnt 信号作为突破口，故本文从发的生理、病理及其治疗用药等方面进行分析，以供同道参考斧正。

1 发之生理

1.1 Wnt 信号与发长、发落《素问·六节脏象论篇》中提到：“肾者……其华在发。”明代医家张景岳的《类经》载有：“发为精血之余，精髓充满，其发必荣，故荣在发。”说明肾精充盛，化生为血，上荣头顶，故头发生长。《素问·上古天真论篇》又具体论述了头发生长与人的年龄之间的关系：“女子七岁，肾气盛，齿更发长……五七，阳明脉衰，面始焦，发始堕”“丈夫八岁，肾气实，发长齿更……五八，肾气衰，发堕齿槁”即女童7～13 岁、男童8～15岁，肾气充实，头发生长迅速。女子35～41岁、男子40～47 岁，肾气开始衰败，头发出现分叉，易折，头发密度稀疏等。

现代医学发现头发的生长主要依靠毛囊，毛囊是人体内结构和细胞成份中最复杂的微小器官。Wnt 信号是影响头发生长的重要因素，Wntl0b 能够通过经典的Wnt/β-catenin（β-连环蛋白）信号通路作用于人毛乳头细胞，并恢复高传代人毛乳头细胞聚集性漩涡状的生长特性，从而维持人毛乳头细胞的诱导能力［1］。β-catenin 和胰岛素样生长因子家族是经典的Wnt 信号通路两个下游蛋白［2］，其中β-catenin能促进毛囊干细胞从休止期向增殖期转变，启动毛发周期［3］。胰岛素样生长因子1可以作用于毛乳头和表皮细胞、毛母质细胞，直接促进细胞增殖和生长，进而促进头发生长。可见，Wnt 信号在头发生长脱落过程中起到了重要作用。

同时，从时间上看，Wnt 信号在青少年生长发育期呈高表达量，进入生长期毛囊增多，故头发密度增加，在毛囊生长期，Wnt10 信号的表达含量明显高于其他时期［4］。通过分析Wnt 信号与肾气对于头发生长作用的相似性和Wnt信号与肾气在头发生长脱落时间的联系性，笔者认为：Wnt信号表达量的多少或与肾气的盛衰存在正相关。

1.2 Wnt 信号与白发《素问·上古天真论篇》中记载：“六七，三阳脉衰於上，面皆焦，发始白”“六八，阳气衰竭於上，面焦，发鬓颁白”，《诸病源候论》曰：“足少阴肾经，气盛则发润而黑”“肾气弱，则骨髓枯竭，故发变白也。”可见发色与肾的关系也是十分密切的，肾阳为一身之元阳，肾阳衰微则全身阳气减少，而头为诸阳之汇，当肾阳衰微，阳气减少，白发始生。现代医学认为，白发的产生与黑色素分泌过少有关。头发的颜色与黑素细胞合成、黑色素的量有关［5］，在黑色素细胞中，Wnt信号的表达增加可使下游因子β-catenin和淋巴样增强因子1增多，β-catenin与淋巴样增强因子1都能与小眼畸形相关转录因子（microphthalmia-associated transcription factor，MITF）基因启动子的靶位点结合，从而使MITF 含量增加［6-7］，而MITF 在黑色素的合成中起到关键作用，可以同时控制3 个重要的色素酶：酪氨酸酶、酪氨酸酶关联蛋白1、酪氨酸酶关联蛋白2［8-9］。这几个色素酶是色素合成中必不可少的部分，经过一系列的反应将酪氨酸转化为黑色素。

女性“六七”（42～48 岁）、男性“六八”（48～56 岁）之后头发会逐渐花白，中医认为这是肾气虚衰、肾阳不足所致。现代医学研究表明：Wnt信号减少导致MITF 基因表达含量减少，最终使黑色素合成减少，进而出现白发。故笔者根据其对于头发斑白作用的相似性推断：Wnt信号的表达量与肾气的盛衰有一定相关性，主要表现在人体内Wnt信号减少与肾气虚衰有相似的表现。

2 发之病理与治疗

2.1 Wnt 信号与休止期脱发休止期脱发是一种弥漫性的、非瘢痕性脱发。毛囊的周期性生长主要分为3 个阶段，生长期、退行期、休止期。毛囊进入休止期，则头发掉落。在正常情况下，人的头发90%～95%处于生长期，生长期一般持续2～6年，5%～10%处于休止期，此期一般持续3个月［10］。通常生理状态下，人的头发大多处于持续生长的状态，处于退行期、休止期的比例很少，而休止期脱发的患者则出现生长期毛囊比例减少，且退行期、休止期毛囊增加的状态，故头发脱落速度加快。研究发现，休止期脱发在分子表达增面上Wnt信号表达明显减少，认为Wnt信号表达减少是导致头发密度减少型脱落，或者局部密集型脱落的主要原因［10］。

目前中医将这一类型的脱发大多辨证为肝肾不足、肾虚血亏、脾肾阳虚等类型，治疗此类脱发常使用淫羊藿、补骨脂、杜仲等具有补肾填精功效的药物，同时也有使用乌头、附子等具有温肾阳作用的药物，而这些药物经现代学药理学研究表明，对治疗脱发有确切的疗效。如：淫羊藿中的淫羊藿苷能够上调Wnt/β-catenin信号通路和mRNA蛋白表达［11］。在体外实验中发现补骨脂酚和补骨脂黄酮均能剂量依赖性地升高成骨细胞Wnt 通路的相关蛋白Wnt3a、LRP5 和β-catenin 的表达，提示补骨脂酚可能通过上调Wnt/β-catenin 信号通路来增加头发的增长［12］。杜仲提纯物可以下调Wnt信号的抑制因子，从而影响Wnt/β-catenin 信号通路的表达［13］。PARK 等［14］发现附子、乌头等中药的提取物可以激活Wnt/β-catenin 信号通路或增强β-catenin 转录，使之促进毛乳头细胞的活动，从而使头发生长。

通过上述研究发现，运用各类补肾填精、温补肾阳的药物，均可以提升Wnt 信号的表达量，进而促进头发的生长。由此可见，Wnt 信号与中医肾气存在密切的联系。

2.2 Wnt 信号、MlTF 与白发目前，学者普遍认为白发的病因病机可归纳为：肝肾不足、气血亏虚、湿热内蕴、肾精亏虚、精血不足、气滞血瘀。主要责之于肝、脾、肾三脏，其中与肾关系更为密切［15］。因此，中医对于早白发的治疗主要以补肾填精、温补肾阳为主，常用药物为何首乌、黑芝麻、淫羊藿、补骨脂，常用方剂有六味地黄方加减等。

现代药理学研究发现，补肾中药何首乌的主要有效成分为二苯乙烯苷，其能作用于黑色素细胞，使MITF 的表达含量提升，从而使酪氨酸酶含量上升增加黑色素的合成；黑芝麻其水提物作用于在B16 黑素瘤细胞时能浓度依赖性地增加酪氨酸酶活性和黑素生成量，并促进酪氨酸酶和小眼相关转录因子MITF 在转录和翻译水平上的表达［16-18］；淫羊藿、补骨脂等补肾中药可以通过促进Wnt 信号通路来提高MITF 基因的表达含量，当MITF 的表达含量上升会提高酪氨酸酶转录的激活，来达到随后的诱导黑色素的合成［7］。

在成方研究上，六味地黄类方是典型的补肾良方。赵光［19］研究表明六味地黄通络方能促进M14 黑色素瘤细胞的增殖，其影响与含药血清浓度呈正相关。同时六味地黄通络方能增强M14 黑色素瘤细胞酪氨酸酶的活性，促进M14 黑色素瘤细胞黑色素的合成。

由上推断，Wnt 信号与MITF 的作用与肾气的调节有相关性，其具体体现在补肾药物可以促进Wnt 信号的表达与MITF 的上升，从而使黑色素含量上升。