青光眼或高眼压症患者对含防腐剂的前列腺素类似物眼药的眼表耐受性观察

金玲艳，伍海建，徐志伟

青光眼是一种慢性疾病，与眼内压（IOP）升高高度相关，降低IOP会明显阻止疾病进展[1]。目前对于降低IOP的药物有前列腺素类似物、-阻滞剂、碳酸酐酶抑制剂及-激动剂等[2]，这些药物具有降低IOP效果好、安全性良好和耐受性等特点[3-4]。但有研究报道许多青光眼患者在使用眼药水时会出现不良反应，如发红、刺痛、灼热和刺激感，最常见的是一过性的结膜充血[5]。有研究表明眼药水中的防腐剂可能是引起不良反应的原因之一，苯扎氯铵（BAK）是眼科药物中最常用的防腐剂，具有广谱杀菌作用[6]，而其对青光眼或高眼压症患者的眼表耐受性的影响如何，尚未有定论。因此，本研究探究BAK对青光眼或高眼压症患者的眼表耐受性的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2021年5月至2022年5月在浙江省台州市立医院治疗的开角型青光眼或高眼压患者358例。纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）双眼最佳矫正视力≥0.2（小数记录法）；（3）诊断为高眼压或慢性开角型青光眼，需要抗青光眼或降眼压药物治疗；（4）无其他能诱发眼表病变的疾病。排除标准：（1）过去半年内出现任何角膜异常（瘢痕、水肿或圆锥角膜），或者使用比马前列素或曲伏前列素等药物治疗；（2）屈光手术或泪点塞使用史；（3）眼部活动性感染或炎症史；（4）除本研究所用的治疗药物外，还需其他眼药治疗（允许间歇使用不含BAK的人工泪液）；（5）严重干眼症；（6）对研究药物有过敏反应。本研究经医院医学伦理委员会审批通过，所有受试者均签署知情同意书。

1.2 方法 将所有患者按随机数字表法分为3组，分别给予0.01%比马前列素（含0.02%BAK）、0.005%拉坦前列素（含0.02%BAK）及0.004%曲伏前列素（含Sofzia）3种药物进行治疗。于每天夜间滴患眼，滴眼后持续压迫泪囊区5 min，均连续治疗3个月。

1.3 观察指标 在第1、7、28、84天上午（07:00～09:00）进行随访，对患者的眼耐受性和安全性进行评估。IOP检查结果以mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa）为单位表示。结膜充血的检查结果通过与标准彩色图片比较进行分级：0=无（正常）；0.5=轻微（潮红，微红）；1=轻度（轻度潮红，略带红色）；2=中度（鲜红色）；3=重度（深红，弥漫性红色）。使用荧光素对浅层点状角膜病变进行角膜染色，检查结果以0=无（无发现）、0.5=轻微（1～5个点状）、1=轻度(6～20个点状）、2=中度（＞20个点状）、3=重度（过多点状）进行分级。使用裂隙灯在10倍放大率下检查泪膜破裂时间（BUT），检查时无需散瞳。安全性评估包括过敏或病情加重需采取其他紧急治疗等，记录不良事件，评估严重程度（分级为轻度、中度或重度），判断是否与研究药物相关（分级为确定、可能和无关），评估继续进行研究的可能性。

1.4 统计方法 采用SPSS 20.0统计软件进行分析，计量资料以均数±标准差表示，多个样本均数比较采用方差分析，组内不同时间点两两比较采用t检验；计数资料采用2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组一般资料比较 3组性别、平均年龄及疾病诊断类型差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 3组一般资料比较

2.2 3组不同时间点的IOP变化情况 3组各时间点IOP差异均无统计学意义（F≤2.635，均P＞0.05）；3组组内比较，治疗后第28、84天与第1天IOP差异均有统计学意义（t≥1.96，均P＜0.05），见表2。

表2 3组不同时间点的IOP变化情况 mmHg

2.3 3组结膜充血评分及分级比较 比马前列素组和拉坦前列素组第84天结膜充血评分明显升高，差异均有统计学意义（P＜0.05），见图1。根据结膜充血的检查结果与标准彩色图片比较进行分级，3组均未出现重度结膜充血，3组第1天和第84天结膜充血分级差异均无统计学意义（2≤3.84，均P＞0.05），见表3。

图1 3组结膜充血评分比较

表3 3组不同时间点结膜充血分级比较 例（%）

2.4 3组角膜染色评分及分级比较 3组各时间点角膜染色评分差异均无统计学意义（均P＞0.05），见图2。3组均未出现中度和重度角膜染色，3组第1天和第84天角膜染色分级差异均无统计学意义（2≤3.84，均P＞0.05），见表4。

图2 3组角膜染色评分比较

表4 3组不同时间角膜染色分级比较

2.5 3组不同时间的BUT比较 3组各时间点的BUT差异均无统计学意义（F≤1.01，均P＞0.05），见表5。

表5 3组不同时间的BUT比较 s

2.6 不良事件发生情况 比马前列素组眼睑瘙痒3例，拉坦前列素组眼部瘙痒4例，曲伏前列素组轻微充血1例、干燥2例。

3 讨论

前列腺素类似物是降低IOP最常用的制剂，为了延长药物的保质期和防止药品污染，大多数滴眼液制剂都含有防腐剂[7-8]。而防腐剂被认为可能导致眼表损伤，从而增加与局部青光眼治疗有关的不良反应，且易降低顺应性，并引起青光眼进展。各种滴眼液制剂所含BAK的浓度有所不同，取决于相应活性成分的含量[9-11]。Baudouin等[12]报道，在体外及体内研究中，BAK具有一定角膜毒性。然而，黄彩虹等[13]研究表明，每天使用含和不含BAK的前列腺素类似物滴眼液，其眼表耐受性的客观指标（包括结膜充血、角膜染色和泪膜破裂时间）差异均无统计学意义（均P＞0.05）。开角型青光眼是一种致盲性眼病，具有不可逆性，其病理性IOP增高为主要的危险因素，可造成视野缺损等严重后果。滴眼药使用次数及种类增加，均可导致患者药物依从性下降，且对治疗效果产生影响。

本研究评估了含不同活性物质和防腐剂类型的前列腺素类似物对青光眼和高眼压症的作用效果和影响。结果显示，与第1天相比，治疗后第28、84天比马前列素组IOP下降了11.36 mmHg，拉坦前列素组下降了9.80 mmHg，曲伏前列素组下降了8.60 mmHg。此结果表明在用药的4周内，3组IOP均能降至正常范围，药物治疗能够很好的控制IOP，前列腺素类似物滴眼液在降低和控制眼压方面具有良好的治疗效果，能够延缓疾病进展。此外，3组治疗前28天的结膜充血评分差异均无统计学意义（均P＞0.05），比马前列素组和拉坦前列素组第84天结膜充血评分均高于曲伏前列素组。此结果表明，比马前列素组和拉坦前列素组中的防腐剂BAK可能诱导青光眼和高眼压症患者出现结膜充血。有研究显示，经角膜组织学及显微镜检查显示，BAK可导致严重的角膜损伤[14-15]。因此，有必要改变药物的保存方式，更换副作用较低的防腐剂或者使用不含防腐剂的保存方式。3组角膜染色评分及BUT差异均无统计学意义（均P＞0.05）。3组药物对开角型青光眼或高眼压患者均有良好的降眼压治疗效果。3组不良反应均未超过4例，无中度以上的不良反应发生，这说明3种药物均具有良好的安全性。除含BAK的药物能够引起结膜充血外，3组药物在其他眼表耐受性方面差异均无统计学意义（均＞0.05），但是随着治疗时间的增加，呈现缓慢增长趋势。因此，为了更好的发挥药效，应当降低药物中所含防腐剂的成分，开发出不含防腐剂的保存方式，最大限度降低不良反应。目前除了针对防腐剂对青光眼患者眼表产生影响进行研究之外，药物本身对眼表的影响需进一步进行研究。

综上所述，3组药物均可降低患者IOP，控制IOP效果良好，且效果一致。然而在治疗12周后，苯扎氯铵能够诱导青光眼或高眼压患者出现结膜充血反应。

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