盐酸胺碘酮合成路线及杂质控制策略分析

2023-03-03刘存领王飞龙侯秋玲王玲玉尹彩霞

山东化工 2023年14期

刘存领,王飞龙,侯秋玲,王玲玉,尹彩霞

(1.山东方明药业集团股份有限公司,山东菏泽 274500;2.菏泽市食品药品检验检测研究院,山东菏泽 274500)

盐酸胺碘酮是由LaboratoireLabaz于19世纪60年代初期合成的苯并呋喃衍生物,为Ⅲ类抗心律失常药物。盐酸胺碘酮片剂于1966年12月在法国获批上市,盐酸胺碘酮注射液最早于1977年2月19日在法国上市销售,规格为3 mL/150 mg,商品名为Cordarone,之后该注射液在欧洲其他国家获批上市。目前,赛诺菲公司的盐酸胺碘酮注射液原研制剂已进口中国,规格为3 mL/150 mg,商品名为可达龙,临床用于不宜口服给药时治疗严重的心律失常,包括房性心律失常伴快速室性心律、W-P-W综合征的心动过速、严重的室性心律失常、体外电除颤无效的室颤相关心脏停博的心肺复苏[1]。

注射液的质量与其原料药的有关物质限度水平密切相关,盐酸胺碘酮原料药的杂质限度水平又与其选择的合成路线,起始物料杂质水平及中间体杂质限度及成品标准中杂质限度控制水平密切相关,本文就该原料药合成的路线、起始物料、中间体及成品等有关物质杂质限度的设计情况进行综述分析,以期达到不断提高原料药杂质控制水平的目的。

1 盐酸胺碘酮合成路线分析

盐酸胺碘酮首先由比利时Marly氮气和化学产品公司合成,有多条合成路线,文献报道的合成工艺路线有[2]:

1.1 合成路线一

以1-溴代-2-戊酮和水杨醛为起始物料,经环合,还原,制备得到关键中间体2-丁基苯并呋喃,然后经与对甲氧基苯甲酰氯傅克反应,脱甲基,碘代,与2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐缩合步骤制得盐酸胺碘酮。该路线虽然步骤较短,但反应条件较为苛刻,有多步高温反应,需特殊生产设备,另外,起始物料1-溴代-2-戊酮无供应。

1.2 合成路线二

以2-溴代己酸甲酯和水杨醛为起始物料,经缩合,水解,环合三个步骤制得关键中间体2-丁基苯并呋喃,与路线一一样,2-丁基苯并呋喃与对甲氧基苯甲酰氯在路易斯酸催化下发生傅克反应,经脱甲基,碘代,与2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐缩合制备得到盐酸胺碘酮。

1.3 合成路线三

以对羟基苯甲酸为起始物料,经碘代,乙酰化,氯代得到4-(氯羰基)-2,6-二碘苯基乙酸酯(酰氯中间体),再与2-丁基苯并呋喃发生傅克反应,然后脱去乙酰基,最后与2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐缩合得到盐酸胺碘酮。酰氯中间体分子结构中两个碘原子的存在,位阻很大,使得该化合物与2-丁基苯并呋喃的傅克反应较难进行,且得到的产物呈黏胶状,难以分离。

1.4 合成路线四

该路线与路线三类似,相比路线三,取消了乙酰基保护和脱保护操作,虽然步骤少,但未加保护的酚羟基活性高,导致副产物增加,产物不易分离。

1.5 合成路线五

以氯乙酸和水杨醛为起始物料,经八个合成步骤得到盐酸胺碘酮,该路线步骤长,工艺复杂,用到氯乙酸,乙酸酐,正丁酸酐,水合肼等高毒高危试剂,不易实现工业化生产,且该路线总收率较低,只有20%～25%,成本较高。综合以上,各合成路线均用到关键中间体2-丁基苯并呋喃,主要区别是2-丁基苯并呋喃的合成工艺不同。由2-丁基苯并呋喃制备盐酸胺碘酮仍需要4步合成,一步精制,因此,确定以2-丁基苯并呋喃为制备胺碘酮的起始物料,是完全可以的,即首先是2-丁基苯并呋喃与对甲氧基苯甲酰氯发生傅克反应生成中间体1,中间体1在强路易斯酸作用下脱去甲基生成中间体2,然后经过碘代步骤后与2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐缩合生成胺碘酮,胺碘酮与盐酸成盐得到盐酸胺碘酮粗品,最后经过重结晶精制得到盐酸胺碘酮。

2 盐酸胺碘酮关键起始物料杂质情况分析

盐酸胺碘酮生产工艺首先是2-丁基苯并呋喃与对甲氧基苯甲酰氯发生傅克反应生成中间体1,中间体1在三氯化铝作用下脱去甲基生成中间体2,然后经过碘代步骤后与2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐缩合生成胺碘酮,胺碘酮与盐酸成盐得到盐酸胺碘酮粗品,最后经过乙醇重结晶精制得到盐酸胺碘酮。因此2-丁基苯并呋喃与2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐作为盐酸胺碘酮的重要结构片段,是生产盐酸胺碘酮的关键起始物料。

为了保证与药品制剂关联的原料药的安全性和有效性,2-丁基苯并呋喃与2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐作为原料药盐酸胺碘酮的显著结构组成,被指定为起始物料,是商业化可获得的化学合成品。选择依据如下:

从盐酸胺碘酮结构式看,盐酸胺碘酮的结构主要由三部分组成,苯并呋喃片段、二碘苯基甲酮片段与二乙氨基片段,这三个主要结构片段分别来自于2-丁基苯并呋喃、对甲氧基苯甲酰氯与2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐,盐酸胺碘酮制备方面的文献,基本上都采用2-丁基苯并呋喃、对甲氧基苯甲酰氯与2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐这三个化合物作为起始物料制备。

2.2-丁基苯并呋喃、对甲氧基苯甲酰氯与2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐结构明确,已经实现成熟的商业化生产,在市场上容易获得,其质量稳定。而且关键起始物料距离成品还有四步合成步骤、一步精制步骤,合成路线的长度保证了盐酸胺碘酮成品质量的稳定性与起始物料中各杂质在成品中的彻底去除。

从盐酸胺碘酮合成路线看,2-丁基苯并呋喃与2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐的结构并不复杂,根据“以源为始”的杂质分析思路对起始物料杂质谱进行了深入的分析,对起始物料质量影响下一步反应的因素进行了严格控制,并对起始物料制定了严格的质量标准,充分保证在其质量标准范围内能够生产出合格的中间体与成品。

2.1 2-丁基苯并呋喃杂质分析

首先根据关键起始物料2-丁基苯并呋喃合成工艺分析其杂质情况,并对起始物料进行杂质研究,2-丁基苯并呋喃常温条件下为油状液体,由供应商提供的合成路线分析可知,2-丁基苯并呋喃生产,最后通过减压蒸馏得到,其中的杂质主要是合成2-丁基苯并呋喃过程中残留的原料和中间体。

水杨醛与2-溴己酸甲酯,是合成2-丁基苯并呋喃的起始物料,在制备2-丁基苯并呋喃的过程中,二者绝大部分参与反应生成中间体1,由于这两个化合物常温下均为液体,制备2-丁基苯并呋喃的各个中间体也都是液体,因此,很难通过后处理将它们完全除去,少量未参与反应的水杨醛和2-溴己酸甲酯,一部分在各步后处理过程中除去,一部分可能在最后减压蒸馏过程中与2-丁基苯并呋喃一起蒸馏出来。

水杨醛的分子结构中含有醛基,属于基因毒性杂质警示结构,AMES试验结果为阴性,故按照普通杂质控制。多批2-丁基苯并呋喃进行了检测,检测结果显示,水杨醛的含量均<0.15%,故控制其限度为0.15%。

2-溴己酸甲酯有氯代烷烃基因毒性警示结构,经软件测试,结果为阴性,不单独控制。

2-溴己酸为2-溴己酸甲酯的水解产物,有氯代烷烃基因毒性警示结构,经软件测试,结果为阴性,故暂未订入质量标准。

2-丁基苯并呋喃最终通过减压蒸馏得到,2-(2-甲酰基苯氧基)己酸甲酯与2-(2-甲酰基苯氧基)己酸两个中间体,从其分子结构来看,分子量较大,沸点很高,蒸馏过程中应很难被蒸出,绝大多数残留在蒸馏剩余物中与2-丁基苯并呋喃分离。

2-(2-甲酰基苯氧基)己酸甲酯与2-(2-甲酰基苯氧基)己酸两个杂质分子结构中都有醛基,属于基因毒性杂质警示结构,经软件测试,这两个杂质结果均为阴性,不单独控制。

甲苯为2-丁基苯并呋喃制备过程中用到的溶剂,在最后减压蒸馏过程中,可能与2-丁基苯并呋喃一起蒸馏出,在中间体1制备过程中,甲苯会与对甲氧基苯甲酰氯在三氯化铝作用下发生傅克反应生成杂质,如果2-丁基苯并呋喃中甲苯残留过多,会影响盐酸胺碘酮中间体1制备,生成较多的杂质,导致中间体1有关物质超标,收率降低。根据多批2-丁基苯并呋喃的检测结果,甲苯含量最大为0.38%,将甲苯限度定为≤1.0%,因后续盐酸胺碘酮中间体2和中间体3制备过程中也用到甲苯,在成品中进一步对甲苯进行控制,限度为≤0.089%。

2-苯并呋喃醛为2-丁基苯并呋喃制备过程中可能的副产物,含有醛基警示结构,故按照遗传毒性杂质对其限度进行计算,按照0.02%的限度进行研究,后根据其毒理数据计算其PDE为250 μg/d,本品最大日剂量为1.2 g,但本品可用作香料,其毒性较低,计算结果为0.208%,根据各批检测结果(各批检测结果的含量均小于0.01%),将限度收紧为≤0.1%,并入其他杂质控制。

2.2 2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐杂质分析

2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐以二乙胺基乙醇为起始物料,与氯化亚砜反应发生氯代反应,成盐得到2-二乙胺基氯乙烷盐酸盐。二乙胺基乙醇常温下为液体,其本身具有叔胺结构,未与氯化亚砜发生氯代反应的二乙胺基乙醇也可以与氯化氢成盐,生成固态的二乙胺基乙醇盐酸盐,从而残留在SM3中。多批次检测结果显示,该杂质在SM3中的含量最大为0.28%,控制其限度为≤0.5%。

2-氯乙基乙胺盐酸盐有警示结构,可能为二乙胺基乙醇中的杂质N-乙基乙醇胺与氯化亚砜反应的产物,也可能是2-二乙胺基氯乙烷脱去乙基的降解产物,该杂质与中间体3反应生成EP杂质B,多批检测结果显示,SM3中该杂质的含量最大为13.6×10-6,按基因毒性杂质控制其限度≤18×10-6。

3 盐酸胺碘酮合成过程关键中间体的杂质控制

本合成路线中,关键中间体为中间体一和中间体三,根据合成过程用的物料及合成机理,分析可能的杂质情况如下:

3.1 中间体一杂质情况分析

盐酸胺碘酮第一步中间体1制备是傅克反应,虽然反应温度较低,但因中间体1为油状物,后处理通过减压蒸馏除去溶剂得到,未参与反应的原料,反应副产物等因沸点较高,无法跟溶剂一起蒸馏除去,绝大部分残留在中间体1中,导致中间体1杂质含量较高。油状物纯化困难,无法通过常规的精制方法如打浆,重结晶等方式精制,只能通过柱色谱分离等方式纯化,成本太高。采用不经精制的中间体1反应可以得到符合内控标准的中间体2,因此,确定减压蒸除溶剂得到的中间体1不经过精制,直接用于下一步反应。

中间体1中的杂质根据来源可以分为2类,起始物料残留和反应副产物。

对甲氧基苯甲酰氯为疑似基因毒性杂质,为确保其尽量反应完全,减少其在中间体1中的残留,两个起始物料2-丁基苯并呋喃和对甲氧基苯甲酰氯的投料质量比定为1.15∶1,2-丁基苯并呋喃相对过量,因此,2-丁基苯并呋喃在中间体1中残留较多,在中间体1中的控制限度为≤6.0%;因对甲氧基苯甲酰氯的投料量相对不足,理论上应该基本反应完全,即使有少量残留,在后处理过程中与水反应生成对甲氧基苯甲酸溶于碳酸钠水溶液中通过分液除去。软件测试结果为阴性,因此,不对其进行单独控制。

杂质IM1-A和IM1-B是中间体1制备过程中产生的副产物,我们曾尝试对其进行制备,因其在中间体1中的含量较低,未能获得这两个杂质的对照品,根据多批检测结果,确定其限度为IM1-A≤8.0%,IM1-B≤5.0%,这两个杂质理论上也可以参与后续脱甲基步骤,脱去甲基生成相应的杂质,在中间体2中会对这两个杂质的衍生杂质进一步研究控制,确保其不会残留到盐酸胺碘酮成品中。

盐酸胺碘酮中间体1合成过程中用到的无机试剂有三氯化铝、盐酸、碳酸钠和硫酸钠等。三氯化铝作为反应的催化剂,是过量的,反应结束后,用盐酸淬灭,铝以离子的形式进入水相,通过分液除去,由于第二步还要用到三氯化铝,中间体1中不对铝含量进行控制。盐酸和碳酸钠均是后处理过程中用到,可以通过分液与产物分离。无水硫酸钠用来干燥分液得到的溶有产物的二氯甲烷层,通过过滤可以完全除去,因此,中间体1制备工艺中用到的无机试剂,无需特别控制。

中间体1制备过程中用到的溶剂为二氯甲烷和水,中间体1为蒸干溶剂得到,很容易导致溶剂残留。因第二步反应为甲苯做溶剂三氯化铝催化脱甲基的反应,水会与三氯化铝反应,消耗三氯化铝,因此需严格控制中间体1的水分;第二步反应温度为甲苯回流温度,二氯甲烷虽然不参与第二步反应,但过量的二氯甲烷的存在会导致反应体系升温缓慢,需将反应体系内的二氯甲烷蒸出后才能升温至甲苯回流温度。最终我们制定的质量标准中二氯甲烷和水的控制限度分别为≤2.5%和≤1.5%。

3.2 中间体三杂质情况分析

盐酸胺碘酮制备过程中,通过降温析晶过滤得到的中间体3粗品颜色较深,且其杂质含量较高,为减少其中的杂质对后续反应的影响,我们增加了中间体3精制步骤,精制方法为三氯甲烷重结晶,精制之后的中间体3中的各杂质含量均有明显降低,含量≥99.0%。

盐酸胺碘酮中间体3中的杂质来源主要分为2类,一是原料引入杂质,二是反应副产物。

原料引入杂质包括中间体2及中间体2中的杂质残留,由于中间体2中超过鉴定限度的杂质仅中间体1一个杂质,这两个中间体作为中间体3的杂质,在中间体3中的控制限度均为≤0.6%。

反应副产物也可以分为两类,第一类是中间体2本身参与的副反应,为确保中间体2尽量反应完全,碘的投料量是过量的,根据多批检测结果,未碘代或单碘代的中间体2在中间体3中的控制限度均为≤0.3%。第二类是中间体2中的主要杂质中间体1的衍生产物,由于甲氧基的给电子能力比羟基要弱一些,中间体1发生碘代的可能性相对比较小,大多数中间体1未参与反应,在中间体3中仍以中间体1的形式存在,在中间体3中控制其限度为≤0.3%。中间体1的碘代产物不进行单独控制。

3.3 盐酸胺碘酮中间体3无机杂质分析及控制

盐酸胺碘酮中间体3合成过程中用到的无机试剂有碘、碳酸钠、亚硫酸氢钠和盐酸等。

参与反应的碘,每一分子I2参加反应,会生成一分子副产物KI,后处理过程中溶于水中;碘投料量是过量的,反应结束后加入还原性的亚硫酸氢钠将过量的碘氧化为I-,也以离子的形式进入水中,在中间体3中残留的可能性较小,即使有未还原的碘存在,在中间体3精制过程中也可以溶解在甲苯中除去,另外,我们在盐酸胺碘酮成品中对碘化物进行了控制,限度为≤150×10-6。

碳酸钠,过量的碳酸钠与盐酸反应生成的氯化钠,亚硫酸氢钠,亚硫酸钠的氧化产物硫酸钠,碘的还原产物碘化钾(钠)等均易溶于水,离心过程中大部分溶解在结晶母液中与中间体3分离,残留的少量在中间体3甲苯重结晶精制过程中,因不溶于甲苯,可通过热过滤除去。

因此,中间体3制备过程中用到的无机试剂,无需特别控制。