加味芍药汤联合美沙拉秦治疗湿热下注型溃疡性结肠炎临床研究

2023-03-02张晓宇陈爱霞刘晓仪

天津中医药 2023年2期

张晓宇，陈爱霞，刘晓仪

（河北中医学院第一附属医院肛肠二科，石家庄 050000）

溃疡性结肠炎（UC）是临床常见的一种慢性非特异性的消化系统疾病，表现为肠道黏膜的炎症反应，属于炎症性肠病中的一种，病变主要累及直肠和乙状结肠的浅表黏膜层[1]。UC的临床表现以腹痛、里急后重、黏液脓血便为主[2]，也可伴有不同程度的肠外损害，若不及时治疗，可能出现肠穿孔等严重的并发症，并且UC也存在病程长，容易反复，迁延难愈的特征。有调查表明，UC的发病率近年来呈逐渐上升的趋势[3]，UC的病因目前尚未明确，有研究认为与免疫、感染以及遗传、环境等因素存在关联[4]。UC在西医治疗上一般以对症处理为主，目前主要应用氨基水杨酸制剂、免疫抑制剂、皮质类固醇以及生物制剂来对其展开治疗，但由于其出现的副作用相对较多、复发率较高、用药维持时间长等特点，不能满足临床诊疗的需要[5]，且加重患者的负担。中医药疗法对于UC有较好的优越性，不仅可以使患者临床症状得到有效缓解，并且在疗程足够的前提下，患者肠道黏膜的修复水平可以得到明显改善，长远而言可以使复发率得到大幅减小，帮助患者改善生活品质[6]，同时中医药治疗在满足疗效的同时又兼顾个体化优势，是较好的选择。美沙拉秦肠溶片是临床上目前使用度较高的针对UC进行有效治疗的氨基水杨酸类制剂，但是单一效果欠佳。研究所采用的加味芍药汤具有清热燥湿、调气和血等功效，从湿热论治，深入研究和讨论加味芍药汤与美沙拉秦相结合治疗UC的临床效果，现报告如下。

1 资料

1.1 样本量估算本研究采用PASS 15．0计算样本量，本研究为随机对照研究，临床疗效是研究的最终方向，总有效率为本研究的主要结局指标，通过查阅文献[7-8]可知，预计观察组的总有效率为90%，对照组为68%，设定双侧α=0．05，把握度为90%，此外考虑到脱落、失访等情况按照10%计算，本研究所用样本含量计算公式如下：

最终可以得出观察组和对照组研究对象最少为32例，总计64例。

1.2 临床资料选取2020年11月—2022年1月就诊于河北省中医院UC患者64例作为研究对象，并用随机数字表法把该研究中的全部观察对象随机分为对照组以及观察组两组，各32例。观察组男17 例，女 15 例，其平均年龄为（32．75±2．64）岁；对照组男 18 例，女 14 例，平均年龄为（33．23±1．78）岁，两组年龄、性别无统计学差异，具有可比性。所有研究对象及其家属均了解该项研究，并在研究开始前签署知情同意书。

1.3 纳入及排除标准

1.3.1 纳入标准 1）根据《溃疡性结肠炎中医诊疗专家共识意见（2017）》[9]和《世界胃肠病学组织关于炎症性肠病诊断和治疗的实践指南（2010）》[10]中相关诊断标准，通过中医辨证将患者诊断为湿热下注证型，主证：腹痛、腹泻，伴有黏液脓血便、里急后重等；次证：伴或不伴有肛门灼热，口干口苦，身热不扬；舌脉：舌红，苔色黄，苔质腻，脉象滑数或濡数。2）患者治疗前未使用影响本研究疗效的药物。3）患者及其家属了解该项研究工作，并在研究开始前签署知情同意书。

1.3.2 排除标准 1）患者合并较为显著的心脑血管疾病、肝肾功能不全等其他基础疾病。2）对本次研究所用药品过敏者。3）患者的依从性比较弱，以及患有各种精神系统方面的疾病。4）妊娠及哺乳期患者。

2 方法

2.1 治疗方法观察组给予加味芍药汤口服，方组：黄连 9 g，黄芩 9 g，炒白芍 30 g，木香 15 g，厚朴15 g，苦参 18 g，秦皮 12 g，青黛 9 g，肉桂 9 g，白及6 g，地榆炭 15 g，炙甘草 6 g。取汁 400 mL，每次用量为200 mL，早晚饭后分服，并根据患者临床伴随症状进行临证加减，痛甚者可加醋延胡索20 g，热重者可加蒲公英15 g，马齿苋15 g，大便次数多者可加芡实15 g，诃子18 g；美沙拉秦肠溶片（进口药品注册证号：H20171358）口服，每次 3 片（1．5 g），每日3次。对照组患者给予美沙拉秦肠溶片嘱其口服，每次3片（1．5 g），每日3次。疗程为8周。以上两组患者基础治疗均相同，其中涵盖了管控饮食、调节情绪、规律作息等。

2.2 疗效标准按照中国现行的试行版《中药新药临床研究指导原则》[11]当中明确指出的疗效标准：显效，表明临床症状消退，通过电子结肠镜检查后可确认肠黏膜处于正常状态，观察3个月未见复发；有效，临床症状基本上消失，且电子结肠镜复查肠黏膜有轻度的炎性反应；无效，无论是临床症状还是肠镜检查各项都没有看到较为显著的改善。

2.3 观察指标

2.3.1 中医证候积分（TCMSP）依据中国现行的《胃肠疾病中医症状评分表》[12]中腹痛、腹泻、黏液血便、里急后重4个指标来评定TCMPS总积分（各项指标均为0～7分，总计28分），分别于研究开始前和8周治疗结束后1周评定TCMPS总积分，得分越高则症状越重。

2.3.2 血清炎症因子分别在研究开始前、8周治疗结束后1周于清晨取患者空腹静脉血5 mL，采取抗凝处理后取上层血清。采用酶联免疫吸附法检测白介素（IL）-13、C反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。

2.3.3 肠镜检查评分电子结肠镜检查评分采用修正的Baron标准，以正常的黏膜分数为0作为参考标准；当黏膜充血并伴有血管模糊现象时评分记为为1分；在黏膜发生接触性出血时则评定其分数为2分；有黏膜自发性的出血记为3分；如果黏膜中能够看到大小规模不同的溃疡时，则评分为4分，在研究开始前和结束治疗1周后复查电子结肠镜，分数越高则症状越严重[13]。

2.4 统计学方法采用SPSS 26．0对数据进行相关统计学分析。计量资料符合正态分布的选用均数±标准差（±s）来表示，组间比较采用配对t检验，组间对比采用独立样本t检验；计数资料以率（%）来表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0．05为差异具有统计学意义。

3 结果

3.1 两组患者的临床疗效比较研究结果显示，观察组的治疗总有效率为90．63%，对照组的治疗总有效率为65．63%。观察组的总有效率明显优于对照组，差异具有统计学意义（P＜0．05）。见表 1。

表1 对照组和观察组临床疗效比较Tab.1 Comparison of the clinical efficiency between control group and observation group 例（%）

3.2 两组患者的TCMSP比较研究结果显示，治疗前两组患者的TCMSP评分差异无统计学意义（P＞0．05），治疗后观察组与对照组 TCMSP 评分均降低，且观察组的降低程度相比对照组更为明显，差异具有统计学意义（P＜0.01）。见表2。

表2 两组患者TCMSP比较（±s）Tab.2 Comparison of the TCMPS score between control group and observation group（±s）分

注：与对照组比较，**P＜0.01；与治疗前比较，##P＜0.01。

组别例数治疗前治疗后对照组 32 16.69±1.23 8.75±1.98##观察组 32 16.84±1.53 6.19±1.82**##

3.3 两组患者血清CRP、IL-13、TNF-α比较研究结果显示，治疗前，两组患者的血清炎症因子含量差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组与对照组的血清炎症因子含量均具有不同程度的降低，且观察组降低程度相比对照组更为明显，差异具有统计学意义（P＜0.05，P＜0.01）。见表 3。

表3 两组患者血清 CRP、IL-13、TNF-α 比较（±s）Tab.3 Comparison of the Serum CRP，IL-13 and TNF-α of patients between two groups（±s）

注：与对照组比较，**P＜0.01；与治疗前比较，#P＜0.05，##P＜0.01。

组别例数对照组 32时间节点 CRP（mg/L） IL-13 pg/mL） TNF-α（pg/mL）治疗前 25.34±2.67 31.81±3.88 33.75±3.53 32观察组 32 治疗前 24.63±2.69 31.75±4.37 34.16±3.48 32 治疗后 13.93±2.44**##11.50±3.81**##17.38±3.56**##治疗后 16.56±3.27# 19.18±3.03# 21.78±2.75#

3.4 两组患者电子结肠镜检查评分比较研究结果显示，观察组与对照组在治疗前肠镜检查评分差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后，观察组与对照组电子结肠镜检查评分均下降，且观察组降低程度相比对照组更为明显，差异具有统计学意义（P＜0.01）。见表4。

表4 对照组和观察组电子结肠镜检查评分比较（±s）Tab.4 Comparison of the electronic colonoscopy score between Control group and observation group（±s）分

注：与对照组比较，**P＜0.01；与治疗前比较，##P＜0.01。

组别例数治疗前治疗后对照组 32 3.09±0.77 1.59±0.79##观察组 32 3.03±0.82 1.03±0.64**##

3.5 两组患者不良反应报告观察组出现1例用药后稀软便的情况，对照组出现1例用药后恶心、胃脘不适的症状，两组患者的不良反应均较轻微，调整用药后症状均自行改善，未影响后续进一步治疗，两组患者均未见肝肾功能、血尿常规等指标异常情况。

4 讨论

科学研究证实，在UC的病理进展过程中，血清细胞因子发挥了重要作用，其中造成UC发病的关键性机制之一是抗炎细胞因子和促炎细胞因子两者的平衡被打破[14]。IL-13、CRP、TNF-α 能够促进机体内白细胞的激活，释放氧自由基，推动炎症反应的发生[15]，此外 IL-13、CRP、TNF-α 的血清含量也和UC发生病变以及严重程度之间存在正向关联。UC患者长期使用激素或免疫抑制剂易出现股骨头坏死、内分泌紊乱以及机会性感染等严重并发症，增加原发病的治疗难度。UC病变严重者也可引发中毒性巨结肠，这也是导致结直肠癌发生发展的危险因素之一，UC患者患结直肠癌的风险是正常人群的5倍[16]，在临床上也越来越受到医学工作者的重视。

中医治疗UC具有独特的优势，通过辨病与辨证相结合的方法来治疗疾病，并且能够通过对患者机体的整体调节，来改善全身的健康状况，具有个体化优势。中医认为UC在本质上可以被规划到“痢疾”“泄泻”等范围之中。患者因久病而损害脾胃，正气渐虚，脾胃渐弱，从而导致运化无力；邪气渐盛，湿邪内生，日久化热，湿热在肠道当中郁结，与气血互相搏结，从而导致其最终失调，证属虚实夹杂，此病缠绵难愈，反复发病，久则造成机体气血亏虚。本研究所用的加味芍药汤源于《素问病机气宜保命集》，由其中的“芍药汤”化裁而来，其组方由黄连、厚朴、青黛、黄芩、白芍、木香、苦参、秦皮、地榆炭、白及、肉桂、炙甘草组成。其中，黄芩和黄连均为苦寒之品，其归入大肠经，具有较好的清热解毒及凉血的功效，以驱除致病之因，共为君药；白芍能和营养血、缓急止痛，和当归配伍，能够体现“行血”的作用，使“便脓自愈”，还能够防止湿热邪毒耗伤阴血，木香、厚朴能行气导滞，可以使得后重自除，共为臣药；苦参入大肠、膀胱经，具有清热燥湿止痢的功效，秦皮收涩止痢，青黛性寒，入肝经，可以起到凉血、清热解毒的作用，白及具有收敛止血、消肿生肌的功效，地榆炭凉血止血，肉桂性温热，不仅能够助白芍、当归增强其养血和营的功效，同时能够制约本方的苦寒之性，共为佐药；炙甘草调和诸药，与白芍相配伍，又能够缓急止痛，亦为佐使药。诸药合用，共奏清热除湿，调气和血的功效，使湿去热清，便脓自愈。现代药理研究发现，黄连、黄芩均具有良好的抑制炎症因子的作用，木香对于肠道菌群失调状态具有一定的改善作用，能够平衡机体Th1/Th2细胞因子的水平[17]。苦参碱能够激活TNF信号通路，并对炎症反应起到抑制的效果，此外其还有着清除氧自由基、抑菌抗炎以及调节免疫等作用[18]。青黛主要含靛玉红等吲哚类生物碱，有研究发现[19]，青黛能够缓解由硫酸葡聚糖（DSS）诱导的UC小鼠所产生的炎症反应还有因为氧化应激反应所导致的细胞凋亡，能够对肠道黏膜起到一定的保护作用。不仅如此，白及还具有加快创面愈合和促进止血的功用，白及的止血作用与其含有的胶质有关。

通过本研究可以发现，加味芍药汤和美沙拉秦肠溶片均能够有效降低患者的血清炎症因子水平，且观察组较对照组降低炎症反应的程度更加明显。从胃肠疾病中医症状评分来看，观察组与对照组均能有效降低UC患者的TCMPS评分，且观察组降低程度较对照组更为明显。

美沙拉秦肠溶片是西医常用的治疗溃疡性结肠炎的一类氨基水杨酸制剂，但是长期单一服用可能影响胃肠道健康，出现恶心、呕吐等情况，对肝肾功能产生负担。研究所采用的加味芍药汤具有清热除湿，调气和血的功效，不仅能够缓解患者的临床症状，更能从中医辨证的角度，改善患者体质，祛邪的同时能够扶助正气。《黄帝内经》云：“正气存内，邪不可干。”正气在发病的过程中占主导地位，决定了在临床治疗疾病过程中要保养正气与祛邪兼顾。UC作为一种慢性、易反复发作的疾病，中西医结合治疗能够对UC进行分期、分型的个体化诊断及治疗，提高临床的治疗效果。中药西药联用能够使“辨证”与“辨病”相结合，优势互补，获得优于单用其中一种方法的治疗效果。因此可以说明中西医联合治疗，不仅能够迅速缓解患者的的临床症状，而且能够改善患者对于疾病焦虑情绪，加之中药的配合使用，能够祛邪外出，增强人体正气，改善体质，做到标本兼顾。因此，加味芍药汤联合美沙拉秦治疗UC，能够缓解UC患者的临床症状，有效抑制炎症反应的发生与进展，减少疾病的复发，改善肠道黏膜修复水平，提高治疗效果。

通过本研究可以说明，加味芍药汤联合美沙拉秦中西医结合治疗湿热下注型溃疡性结肠炎患者比单一服用美沙拉秦肠溶片总有效率更高，能够有效改善患者的临床症状，提高肠道黏膜修复水平，减少疾病的复发。但由于本研究也面临样本量相对较少的状况，也对研究所用药物是否存在协同作用缺少较为直接的高质量临床试验来进一步验证，因此加味芍药汤联合美沙拉秦肠溶片的药效机制也值得更深入的探讨，希望减少UC在临床的复发率，从而改善患者的生活质量。