中药复方联合二甲双胍治疗2型糖尿病的meta分析、序贯分析及潜方分析*

李 鸿，黄 琪，郑 露，张 钰，杨 宝，聂 娟，涂 星△，王嘉军

(湖北民族大学：1.医学部；2.武陵山中药材检验检测中心，湖北恩施 445000)

2型糖尿病是由于多种因素引起，具有遗传性、易感性，以慢性高血糖为特征的内分泌疾病[1]。研究表明[2]，预计到2045年，全球糖尿病患者的数量将达到6.93亿。我国糖尿病的发病率逐年增高，其中超过90%为2型糖尿病[3-4]。二甲双胍作为全球范围内应用最广泛的抗2型糖尿病一线药物，因其具有个体化差异，导致约38%的患者在治疗后空腹血糖(FPG)仍未达标[5]。如何安全有效地发挥二甲双胍疗效是重要的研究课题。《中国2型糖尿病防治指南(2020版)》针对中医药相关研究现状进行了修订和结合，重视循证证据和中医学特色相结合，将中医药治疗的内容加入了指南[6]。本研究拟通过meta分析和序贯分析，评价中医药复方联合二甲双胍治疗2型糖尿病的疗效及安全性，并通过中医传承辅助平台对纳入研究的组方用药进行分析，挖掘潜在新组方，以期为其临床用药提供循证依据和新思路。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

(1)研究类型：随机对照试验；(2)文种：中文、英文；(3)研究对象：均符合临床2型糖尿病诊断标准[7]，患者性别、年龄、病程、病例来源不限；(4)干预措施：对照组单独使用二甲双胍治疗(不限厂家、疗程、剂量)，试验组在对照组的基础上，联合中药复方联合治疗(不限剂型、疗程、剂量)；(5)结局指标：结局指标中包含有总体有效率(根据《中药新药临床研究指导原则》2002年5月第1版进行疗效评定)、FPG、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹胰岛素指数(FINS)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)等指标。

1.2 排除标准

(1)研究对象不符合诊断标准、无诊断标准或研究对象合并患有其他疾病；(2)非随机对照研究或随机分组方法有误；(3)对照组为二甲双胍联合使用其他西药；(4)试验组干预措施中联合使用其他西药或中药复方；(5)所用中药复方中添加了非中药成分；(6)无法获取结局指标；(7)重复发表。

1.3 文献检索

计算机检索中国知网(CNKI)、万方、维普、PubMed数据库。检索时间为建库起至2021年7月20日。采用Mesh主题词+自由词的检索方式，根据具体数据库定制调整检索式。中文检索词为：“2型糖尿病、二甲双胍、盐酸二甲双胍、丸、散、汤、方”。英文检索词为：“Diabetes Mellitus,Type2、type2 diabetes mellitus、T2DM、Metformin、Dimethylbiguanidine、Dimethylguanylguanidine、Glucophage、Metformin Hydrochloride、Metformin HIC、Melbine、pill、pellet、bolus、powder、soup、broth、decoction、granules、Tang”。以PubMed为例，具体检索策略见图1。

1.4 文献筛选

检索后的文献剔除重复文献，由2位研究人员按照纳入及排除标准阅读标题、摘要及全文，决定是否纳入本项meta分析。如果文献是否纳入存在争议，交由第3位研究人员协助裁定。根据Cochrane风险偏倚评估工具，对最终纳入的全部文献进行偏倚风险程度评价。

1.5 统计学处理

采用RevMan5.4软件，计量资料采用加权均数差(MD)及其95%置信区间(95%CI)作为效应分析统计量，二分类变量采用风险比(RR)及其95%CI作为效应分析统计量。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验(检验水准为α=0.1)，同时结合I2定量判断异质性大小。若P≥0.1，I2<50%，说明各项研究结果间存在同质性，采用固定效应模型进行meta分析；若P<0.1，I2≥50%，说明各项研究结果间存在异质性，采用随机效应模型进行meta分析，并采用亚组分析或敏感性分析进一步找到异质性来源；若异质性无法消除，采用描述性分析。绘制漏斗图并根据是否对称评估发表偏倚。采用TSAv0.9软件对总有效率进行序贯分析。

图1 具体检索策略

2 结 果

2.1 文献检索及筛选结果

初检文献210篇，经逐层筛选，最终纳入17项随机对照试验[8-24]，2型糖尿病患者共1 889例。纳入研究基本特征，见表1。

表1 纳入研究的基本特征

续表1 纳入研究的基本特征

图2 文献检索流程

2.2 文献质量评价

根据Cochrane风险偏倚评估工具对纳入的每个随机对照试验进行偏倚风险程度评价。依据偏倚风险评估标准，对每个条目做出“低风险(Low risk)”“未知风险(Unclear risk)”“高风险(High risk)”的判定，并绘制偏倚风险图及偏倚风险总结图。见图3。

图3 纳入研究质量评价

2.3 meta分析结果

2.3.1总有效率

共有11项研究[9-10,12,14,18-24]报道了总有效率，纳入836例患者。各项研究间无异质性(I2=0,P>0.1)，采用固定效应模型进行meta分析。结果显示，试验组总有效率大于对照组，差异有统计学意义(RR=1.25,95%CI=1.19～1.32,P<0.05)。见表2。

2.3.2FPG

共有14项研究[8-12,14-17,20-22,24]报道了FPG的变化，纳入1 484例患者。各项研究间存在较高异质性(I2=97%,P<0.1)，采取随机效应模型进行meta分析。结果显示，试验组FPG降低数值大于对照组，差异有统计学意义(MD=-1.43，95%CI=-2.16～-0.70)，P<0.05)，说明中药复方联合二甲双胍降低2型糖尿病患者FPG的效果优于单用二甲双胍。根据疗程的不同采取亚组分析，比较不同疗程下试验组与对照组的FPG。结果显示，疗程为3个月异质性在可接受范围(I2=59%，P<0.1)，试验组FPG降低数值大于对照组，差异有统计学意义(MD=-1.03，95%CI=-1.31～-0.74，P<0.05)；而疗程为非3个月的研究间异质性较大(I2=98%，P<0.1)，可能与服用二甲双胍剂量不一致有关。见表2。

2.3.3餐后2 h血糖

共有13项研究[8-12,14-17,20,22,24]报道了餐后2 h血糖，纳入1 404例患者。各项研究间存在较高异质性(I2=65%,P<0.1)，采用随机效应模型进行meta分析。结果显示，试验组餐后2 h血糖降低数值大于对照组，差异有统计学意义(MD=-1.35，95%CI=-1.71～-1.00，P<0.05)，说明中药复方联合二甲双胍降低2型糖尿病患者餐后2 h血糖的效果优于单用二甲双胍。根据疗程的不同采取亚组分析，比较不同疗程下试验组与对照组的餐后2 h血糖。结果显示，疗程为3个月异质性较小(I2=44%，P<0.1)，试验组餐后2 h血糖降低的数值大于对照组，差异有统计学意义(MD=-1.31，95%CI=-1.68～-0.94，P<0.05)，而疗程为非3个月的研究间异质性较大(I2=85%，P<0.1)，可能与服药时间、服用二甲双胍剂量不一致有关。见表2。

2.3.4FINS

共有7项研究[10-11,17,19,21,23-24]报道了FINS，纳入716例患者。各项研究间存在较大异质性(I2=77%，P<0.1)，采用随机效应模型进行meta分析。结果显示，试验组FINS降低数值大于对照组，差异有统计学意义(MD=-2.60，95%CI=-3.73～-1.48，P<0.05)，说明中药复方联合二甲双胍降低2型糖尿病患者FINS的效果优于单用二甲双胍。由于研究间存在较大异质性，采用敏感性分析，剔除张清华[11]的文献后，研究间异质性较小(I2=35%，P>0.1)，差异有统计学意义(MD=-1.95，95%CI=-2.57～-1.32，P<0.05)，可能原因该研究纳入患者的年龄段与其他研究不同。见表2。

2.3.5Hb1Ac

共有10项研究[8-10,12,14,16-17,20,22-23]报道了HbA1c，纳入1 124例患者。各项研究间存在较高异质性(I2=82%，P<0.1)，采用随机效应模型进行meta分析。结果显示，试验组Hb1Ac降低数值大于对照组，差异有统计学意义(MD=-0.76，95%CI=-1.00～-0.51，P<0.05)，说明中药复方联合二甲双胍降低2型糖尿病患者Hb1Ac的效果优于单用二甲双胍。由于两组异质性较大，按照疗程采取亚组分析，比较不同疗程下两组的Hb1Ac水平。结果显示，疗程为3个月异质性较小(I2=49%，P<0.1)，试验组Hb1Ac降低数值大于对照组，差异有统计学意义(MD=-0.61，95%CI=-0.97～-0.26，P<0.05)，而疗程为非3个月的研究间异质性较大(I2=87%，P<0.1)，可能与给药疗程有关。见表2。

2.3.6HOMA-IR

共有8项研究[10,16-17,19,21-24]报道了HOMA-IR，纳入1 006例患者。各项研究间无异质性(I2=0%，P>0.1)，采用固定效应模型进行meta分析。结果显示，试验组HOMA-IR降低的数值大于对照组，差异具有统计学意义(MD=-0.57，95%CI=-0.62～-0.52，P<0.05)，说明中药复方联合二甲双胍降低2型糖尿病患者HOMA-IR的效果优于单用二甲双胍。见表2。

2.3.7血清总胆固醇(TC)

共有8项研究[8-10,13,15-16,19,23]报道了血清TC，纳入922例患者。各项研究间存在较高异质性(I2=94%，P<0.1)，采用随机效应模型进行meta分析。结果显示，试验组TC降低的数值大于对照组，差异有统计学意义(MD=-0.67，95%CI=-1.04～-0.31，P<0.05)，说明中药复方联合二甲双胍降低2型糖尿病患者TC的效果优于单用二甲双胍。见表2。

2.3.8甘油三酯(TG)

共有9项研究[8-10,13-16,19,23]报道了TG，纳入1 022例患者。各项研究间存在较高异质性(I2=98%，P<0.1)，采用随机效应模型进行meta分析。结果显示，试验组TG降低的数值大于对照组，差异有统计学意义(MD=-0.57，95%CI=-1.09～-0.04，P<0.05)，说明中药复方联合二甲双胍降低2型糖尿病患者TG的效果优于单用二甲双胍。见表2。

2.3.9LDL

共有7项研究[8-9,13-14,16,19,23]报道了LDL,纳入882例患者。各项研究间存在较高异质性(I2=96%，P<0.1)，采用随机效应模型进行meta分析。结果显示，试验组LDL降低的数值大于对照组，差异有统计学意义(MD=-0.68，95%CI=-1.07～-0.30，P<0.05)，说明中药复方联合二甲双胍降低2型糖尿病患者LDL的效果优于单用二甲双胍。见表2。

2.3.10高密度脂蛋白(HDL)

共有7项研究[8-9,13-14,16,19,23]报道了HDL，纳入836例患者。各项研究间存在较高异质性(I2=96%，P<0.1)，采用随机效应模型进行meta分析。结果显示，试验组HDL升高的数值大于对照组，差异有统计学意义(MD=0.37，95%CI=0.15～0.58，P<0.05)，说明中药复方联合二甲双胍升高2型糖尿病患者HDL的效果优于单用二甲双胍。见表2。

2.3.11不良反应

共有7项研究[8-9,14-16,22,24]报道了不良反应，其中5项研究[8,14-15,22,25]报道两组均无不良反应出现，只有3项研究[9,16,23]报道有不良反应出现。各项研究间存在较小异质性(I2=16%，P>0.1)，采用固定效应模型进行meta分析。结果显示，试验组不良反应少于对照组，差异有统计学意义(RR=0.64，95%CI=0.40～1.04，P>0.05)，说明中药复方联合二甲双胍较单用二甲双胍不会增加患者的不良反应。见表2。

表2 meta分析结果

2.4 文献发表偏倚与敏感性分析

以有效率为结局指标绘制漏斗图，结果显示，各点基本对称，两侧分布较均匀，表明纳入文献发生偏倚的可能性较小，见图5。

图5 两组总有效率的meta分析漏斗图

2.5 序贯分析(TSA)

对总有效率进行TSA，结果见图6。累积的Z值在纳入第2个研究[19]后与Z曲线相交，在纳入第11个研究[21]后穿过了TSA界值，与上述meta分析结果一致，可以认为中药复方联合二甲双胍治疗二型糖尿病的有效率高于单独运用二甲双胍这一研究结果为阳性，结论得到论证。虽然累计统计量未达到RIS=6 874，但不必再进行更多试验进行验证，表明在RR=1.25效应下，总有效率的证据确切。

图6 总有效率TSA

2.6 潜方分析

通过中医传承辅助平台(V2.5)软件分析纳入研究的药物使用频次、组方规律及新方组合。根据方剂数量，结合纳入研究数量设置不同的相关度和惩罚度对数据进行分析。

2.6.1药物使用频次统计

纳入研究的药物共90味，对药物使用频次进行统计，使用频次超过6次的依次是茯苓(8次)、黄连(8次)、山药(7次)、葛根(7次)、丹参(6次)、白术(6次)、泽泻(6次)。

2.6.2组方规律分析

对组方规律进行分析，设置支持度为4、置信度为0.6，对用药模式进行分析，得到药对16组，包含中药13味，分别为山药-茯苓(6次)、茯苓-泽泻(5次)、白术-茯苓(5次)、山药-山萸肉(4次)、山药-泽泻(4次)、茯苓-山萸肉(4次)、熟地黄-山药(4次)、葛根-丹参(4次)、葛根-黄连(4次)、丹参-黄芪(4次)、丹参-苍术(4次)、黄连-丹参(4次)、知母-黄连(4次)、黄芩-黄连(4次)、山药-茯苓-泽泻(4次)、山药-茯苓-山萸肉(4次)。再对其进行规则分析，得到关联药组15组，见表3；常用药物关联规则网络展示图，见图7。

表3 药物关联规则分析(置信度≥0.6)

图7 常用药物组合网络展示图

2.6.3核心组合及潜在新方

根据纳入研究的处方数量，设置相关度为5、惩罚度为2进行聚类分析后，提取出2种核心组合，分别是茯苓-山萸肉-葛根和茯苓-葛根-牡丹皮。在此基础上运用无监督熵层次聚类算法，得到的潜在新组方1个为茯苓-山萸肉-牡丹皮-葛根，见图8。

图8 新方组合网络展示图

3 讨 论

基于本次meta分析及序贯分析结果可知，中药复方与二甲双胍联合应用可以提高总有效率，降低2型糖尿病患者的FPG、餐后2 h血糖、FINS、HOMA-IR、HbA1c、TC、TG，提高HDL。最新版的防治指南对中医学理论和辨证治疗的部分进行了整理和论证，补充了分类辨证、分期辨证、三消辨证、三型辨证等临床常用辨证方法[6]。中医治疗糖尿病采用辨证论治病证结合的方式，理、法、方、药、养一体的思想，根据患者具体情况，因人施治，治病求本，更能贴合2型糖尿病患者病因复杂、个体差异大的特点，能更好地弥补西药应用上的不足，提高疗效。推荐在临床治疗过程中，重视中医药的干预效果，根据患者具体情况配合中医药疗法辨证论治。

2型糖尿病属于中医学中“消渴病”的范畴，消渴病的基本机制为阴津亏损，燥热偏胜，以阴虚为本，燥热为标，主要病变脏腑在肺、胃、肾三脏，中医临床用药多以滋养生津，健脾益气，温阳补肾为主。通过中医传承辅助平台(V2.5)软件对纳入研究的用医组方分析，得到潜在组方一首，新方由牡丹皮、葛根、茯苓、山萸肉组成。牡丹皮，性苦、辛，微寒，归心、肝、肾经，有清热凉血，活血化瘀的功效，针对阴虚燥热，骨蒸潮热有较好的功效；山萸肉为山茱萸的干燥成熟果肉，性酸、涩，微温，归肝、肾经，具有补益肝肾，收涩固脱的功效，其性温而不燥，补而不峻，善补益肝肾，既能益精又能助阳，为平补阴阳的要药；有研究[1,25]认为，脾虚导致的痰湿内停同样是消渴病的重要机制，脾气虚衰，升阳不利，运化不足导致痰湿内生，困厄脾气，阻滞气机，郁久化热生痰。茯苓，性甘、淡，平，归心、肺、脾、肾经，具有利水渗湿，健脾，宁心安神的功效，其味甘而淡，甘则能补，淡则能渗，药性平和，既可祛邪又可扶正，利水而不伤正气，为利水消肿之要药，茯苓搭配牡丹皮可针对消渴病患者的脾虚湿盛，郁而化热的证候健运脾气，利水渗湿，清热化瘀。葛根，性甘、辛，凉，归脾、胃、肺经，具有解肌退热，生津止渴，透疹，升阳止泻，通经活络，解酒毒等功效，对消渴并患者口渴症状有较好的功效。新方功在温肾助阳，化湿健脾,可对消渴病患者阴虚阳亢的证候，口渴多饮表虚不固多汗的症状有较好的调节作用，临床上可根据患者具体情况，以此新组方为基础方进行辨证加减施治。

通过对纳入研究的meta分析及试验序贯分析结果进行推断，新方与二甲双胍联合应用对治疗2型糖尿病具有协同增效作用。可以新方为基础方，根据患者具体症状辨证论治加减化裁。