脂蛋白a在心血管疾病中的研究进展*

杨国立,毛 敏,杨 宝,罗 悦 综述,吴 凡,马康华 审校

(重庆医科大学附属第一医院心血管内科,重庆 400016)

我国的心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)发病率较高,约有2.9亿成年人患有CVD,CVD占死亡原因的40%以上[1]。孟德尔随机化研究提示脂蛋白a[lipoprotein(a),Lp(a)]与冠心病、急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)及主动脉瓣疾病等疾病具有相关性[2]。此外,流行病学研究也发现患有肝、肾疾病,糖尿病及其并发症的患者Lp(a)水平异常[3-4]。因此,本综述以Lp(a)与CVD、糖尿病及其并发症之间的联系,高水平Lp(a)治疗药物为重点,回顾Lp(a)的结构、合成代谢和致病机制,以期为血脂管理的必要性提供重要的理论依据。

1 Lp(a)的结构与致病机制

Lp(a)是一种临床常见但未引起足够重视的CVD风险指标,其主要由以载脂蛋白(apoliprotein,Apo)B-100为主的低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)样核心颗粒和Apo(a)通过二硫键共价结合。其中Apo(a)是Lp(a)的特异度抗原,与纤溶酶原(plasminogen,Plg)具有密切的同源性,且两者均存在蛋白酶结构域和Kringle结构域[2]。Lp(a)由染色体6q26-q27上的Lp(a)基因编码、合成及调控,而合成及分解代谢场所主要为肝脏[4]。此外,肾脏也参与Lp(a)代谢,肾病患者可能因分解代谢减少或合成增加而导致血清Lp(a)水平异常,但具体机制仍不清晰[3]。

而Lp(a)的致病机制可能与致炎性、促血栓形成及促动脉粥样硬化等相关。Lp(a)的致炎性主要包括增强氧化应激、介导单核细胞活化和炎症细胞因子释放等,与Lp(a)-氨基葡聚多糖复合物、氧化磷脂有关,最终导致动脉内皮细胞障碍,加重动脉粥样硬化的发生、发展[5]。其次,Lp(a)对凝血和纤溶系统有干扰作用。因与纤溶酶原(Plg)存在高度同源性,Lp(a)参与血小板聚集及Plg激活的竞争性抑制过程成为可能,是动脉粥样硬化血栓的潜在风险[6]。

2 Lp(a)与冠心病

包括缺血性心脏病(ischemic heart disease,IHD)和缺血性中风(ischemic stroke,IS)在内的动脉粥样硬化性冠状动脉疾病(atherosclerotic coronary artery disease,ASCVD)均与Lp(a)具有相关性[2]。在一项研究中[7],共2 527例有ASCVD病史和Lp(a)水平升高的受试者接受了约5年的随访。结果显示,心血管事件发生的风险会随着Lp(a)水平的升高而增加。而另一项纳入12 943例受试者的研究结果显示,Lp(a)水平和亚型大小在种族间差异明显,且较高水平的Lp(a)与AMI有关。其中,高水平Lp(a)患者[Lp(a)>50 mg/dL]相较于低水平者发生AMI的风险增加1.48倍[8]。此外,Lp(a)也以剂量依赖的方式增加了ASCVD复发的风险[9]。也有研究报道,当Lp(a)水平为30～50 mg/dL时,患者发生AMI(或卒中)、ASCVD的风险较Lp(a)水平正常者分别增高5.00倍和1.75倍,而Lp(a)>50 mg/dL患者发生AMI(或卒中)、ASCVD风险较Lp(a)水平正常者则分别增加10.00倍以上和2.30倍[10]。而最近的一项研究纳入了超过10万例存在AMI风险的患者,结果表明LDL导致的AMI、CVD致死率及全因致死率的风险比分别为1.30、1.05及1.01,Lp(a)导致的风险比则分别是1.60、1.18及1.07。在相应遗传分析中,LDL与AMI的因果风险比为2.1,而Lp(a)的因果风险比则为2.0[11]。此外, Lp(a)不仅可干扰凝血因子及Plg,而且与LDL比较,更易与动脉内膜中糖胺聚糖结合,并大量结合氧化磷脂,最终诱发强烈的脂质氧化应激反应,更易触发动脉斑块形成,是ASCVD的最强危险因素之一[12]。因此,如何管理和治疗Lp(a)以降低心血管事件风险是以后CVD防治的工作重点。

3 Lp(a)与外周动脉粥样硬化

遗传学及流行病学研究证明,高水平Lp(a)与外周动脉疾病(peripheral artery disease,PAD)存在相关性[2],例如Apo(a)亚型和LPA rs10455872与PAD风险增加相关,考虑存在因果关系。YANAKA等[13]通过测量108例新发股腘病变患者治疗前的Lp(a)水平,发现高水平Lp(a)与股、腘动脉钙化病变患病率相关。

4 Lp(a)与主动脉瓣疾病

钙化性主动脉瓣疾病(calcified aortic valve disease,CAVD)是常见的主动脉瓣疾病,患者常出现呼吸困难、心绞痛、心源性晕厥、心力衰竭等症状和并发症,最终死亡。一项随机化研究已证实,Lp(a)与CAVD具有因果联系[14]。ZHENG等[15]报道Lp(a)可导致主动脉瓣膜钙化进展,引起瓣膜间质细胞成骨分化,并增加主动脉瓣膜置换术和死亡的风险。此外,Lp(a)可携带大量促炎因子、促钙化的氧化磷脂-Apo(a)及氧化磷脂-ApoB,最终导致CAVD的发生[2]。有研究通过纳入922例患者,发现Lp(a)与新发主动脉瓣钙化密切相关,但与其进展无关[16]。因此,在主动脉瓣疾病的钙化前阶段进行Lp(a)干预可能最有效。

5 Lp(a)在糖尿病中的研究现状

Lp(a)和糖尿病均是ASCVD的独立危险因素,然而两者间的关系复杂,流行病学和孟德尔随机化研究结果得出与常识不符的结论。

5.1 Lp(a)与1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)

目前尚缺乏Lp(a)与T1DM相关性的广泛研究,有报道提出两者无明显关系[12]。同时患有T1DM和肾脏疾病的患者Lp(a)水平升高,而肾功能正常者Lp(a)水平则不会出现这种情况[17]。

5.2 Lp(a)与2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)

T2DM患者具有较低的Lp(a)水平,而CVD风险仍处于增加状态[18]。一项前瞻性研究报道,Lp(a)水平每降低一个标准差,T2DM风险增加12%[19]。此外,ZHANG等[20]招募2 284例既往有复发性心血管事件的T2DM患者,证明Lp(a)是T2DM患者复发性心血管事件的独立危险因子。然而,Lp(a)与T2DM之间相关性存在争议。WANG等[21]进行了一项孟德尔随机化研究,纳入了约80 000例患者的血浆Lp(a)水平,同时测量了kringle Ⅳ标准型(KIV-2)重复序列的数量和rs10455872单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)。最终指出T2DM风险增加的原因可能与低水平Lp(a)无关,但不能排除其与Apo(a)异构体大小(KIV-2重复序列的数量)的因果关系。一项研究纳入109 440例受试者[22],测量了KIV-2重复序列[Apo(a)亚型大小]及导致Lp(a)水平增加的SNP(rs10455872和rs3798220)组合,分析Lp(a)与T2DM的因果关系。结果表明,2个SNP的非携带者和KIV-2重复序列的最高4分位数与糖尿病风险均无明显关系。因此,糖尿病与Lp(a)的因果关系仍是未知。考虑患者经治疗降低Lp(a)水平后,极低水平的Lp(a)可能增加额外的T2DM发生风险[2],故明确Lp(a)和糖尿病的因果关系,对未来指导Lp(a)的治疗至关重要,需要更多Lp(a)与T2DM的相关研究来解释现有的疑问。

5.3 Lp(a)与糖尿病并发症

糖尿病并发症主要为糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)、糖尿病神经病变和糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR),Lp(a)可能通过影响大血管和微血管而与糖尿病并发症的发生、发展有关[23-25]。在纳入1 057例T2DM患者的病例对照研究中,发现血清Lp(a)水平与DR、糖尿病神经病变和DN发病率呈正相关(P<0.05)[24-25]。XUAN等[26]纳入我国年龄≤40岁且无肾功能受损的受试者6 257例,平均随访4.4年,结果显示Lp(a)水平每增加一个单位,肾功能降低风险增加1.99倍,合并糖尿病的受试者肾功能下降风险最大。糖尿病患者Lp(a)水平异常与各种糖尿病并发症的发生、发展密不可分,其水平异常不应被忽视。

6 Lp(a)在其他疾病中的研究现状

其他疾病如家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia,FH)、肝脏疾病及慢性肾病等的患者中也发现血浆Lp(a)水平异常[3]。FH是一种以出生即发现LDL明显升高为主要特征,最终因ASCVD而过早死亡的常见遗传性疾病。30%～50%的FH杂合子型患者因出现LDL受体基因突变,从而导致Lp(a)水平升高。此外,LDL和Lp(a)的累积负担也是FH杂合子型患者发生ASCVD的有力驱动因素[27]。而在原发性胆汁性肝硬化、肝癌及慢性乙醇滥用等导致肝衰竭的情况下,血浆Lp(a)水平可降低,但其水平可随着肝功能的改善而恢复至初始值[3]。肾病综合征及慢性肾功能不全患者的Lp(a)水平与健康人群比较,可提高2～3倍,并受肾小球滤过率受损程度、机体炎症反应及尿蛋白水平影响[23]。

7 Lp(a)治疗相关研究进展

Lp(a)水平主要受遗传控制,存在民族及人种差异性,而因测量方法缺乏全球统一标准,各国对于Lp(a)的危险水平划分存在争议[28]。例如,因极高水平Lp(a)患者(>180 mg/dL或≥430 mmol/L)的CVD风险与FH杂合子型患者类似,故欧洲动脉粥样硬化协会建议将500 mg/L作为理想Lp(a)阈值水平,并建议成年人都应测量1次Lp(a)水平[29]。而加拿大心血管学会则推荐将300 mg/L作为危险临界值,并建议Lp(a)≥50 mg/dL(或≥100 nmol/L)处于一级预防环境中的患者,进行更早期、更积极的ASCVD风险管理[30]。

根据最新的一项孟德尔随机化分析评估,Lp(a)水平降低65.7 mg/dL所带来的临床获益与将LDL降低38.67 mg/dL类似,相当于短期内降低22%的冠心病风险,在整个生命周期内降低45%的冠心病风险[31]。而从遗传学角度预测,Lp(a)水平降低10 mg/dL与冠心病风险降低5.8%相关[32]。在不影响其他脂质水平前提下,只单独治疗性降低Lp(a)水平就可降低CVD风险,这将成为未来高水平Lp(a)治疗的关键。

7.1 高水平Lp(a)的传统治疗方法

不同于其他脂质成分,Lp(a)不能通过饮食、减重和运动等生活方式进行调整,也不能通过他汀、贝特等传统降脂药物降低[33]。他汀类药物是高脂血症治疗的基础药物,但在Lp(a)代谢中的作用轻微,甚至可能出现8.8%～20.0%的Lp(a)水平升高情况[34]。然而,导致这一现象的原因仍未知,有研究表明其可能与LPA mRNA和Apo(a)的表达增加相关[35]。雌激素替代治疗可降低约30%的血浆Lp(a)水平[3]。此外,包括睾酮在内的雄激素、甲状腺激素也对血浆Lp(a)水平有调节作用,然而具体机制尚不清楚。因此,激素及激素类似药物还需进一步研究,评估其安全性及有效性[3]。

烟酸可能参与ApoB-100及Apo(a)合成抑制过程,明显降低25%～40%的血浆Lp(a)水平[34,36]。但因其并未降低主要心血管事件发生风险,反而可能导致糖尿病控制不佳、胃肠反应、感染及出血等严重不良反应,已从多个国家退市[34]。

7.2 高水平Lp(a)的新型治疗方法

前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin 9,PCSK9)抑制剂作为新型降Lp(a)药物,可有效降低约26.9%的血浆Lp(a)水平[9]。然而,其确切机制目前仍未知,可能与抑制合成或增强LDL受体活性有关[37]。依洛尤单抗是一种新型的PCSK9抑制剂,在纳入25 096例受试者的FOURIER研究中[9],经随访发现其不仅可降低血浆Lp(a)水平,还可同时减少心血管不良事件的发生。Lp(a)基线水平越高,心血管不良事件发生率下降得越明显。PCSK9抑制剂不仅可有效降低血浆Lp(a)水平,且可改善CVD预后,同时不会增加糖尿病的风险。然而,PCSK9抑制剂可同时降低Lp(a)与其他脂质成分,因此改善的CVD预后是否因单独降低Lp(a)实现仍未知,这将是未来PCSK9抑制剂治疗Lp(a)的研究重点[38]。

目前已进入临床前期试验阶段的第二代反义寡核苷酸(antisense oligonucleotide,ASO)药物Pelacarsen,是目前最有前景的降Lp(a)新型药物之一。ASO通过结合并诱导核糖核酸酶内切酶降解编码Apo(a)的mRNA,最终达到降低Lp(a)水平的目的[39]。最新的2期临床试验表明,Pelacarsen可将Lp(a)水平降低80%,使98%的受试者Lp(a)水平低于125 nmol/L(50 mg/dL),而下一阶段临床试验结果将着重研究单独/明显降低Lp(a)水平是否可以降低ASCVD风险[39]。

米泊美生是ApoB的靶向药物,可以在不影响Apo(a)的情况下,靶向抑制ApoB-100的脂蛋白合成,进而减少Lp(a)和OxPI-ApoB的合成[34]。已有研究报道米泊美生可使Lp(a)水平有效降低20%～50%,然而因其存在肝毒性,对心血管益处不明确,暂未获得临床大规模使用[36]。

Olpasiran是正处于开发中的合成双链N-乙酰半乳糖胺耦联小干扰RNA(small interfering RNA,siRNA),直接抑制肝细胞中的LPA mRNA翻译,可有效降低71%～97%的Lp(a)水平[40]。Olpasiran即将进入3期临床试验,一旦研究结果能证明可通过降低Lp(a)水平来减少ASCVD风险,则Lp(a)将成为ASCVD风险管理的下一个靶向途径。

脂蛋白血浆置换(lipoprotein apheresis,LA)是一种能够特异、高效、安全地从血液或血浆中选择去除60%～80%的Lp(a),同时降低心血管事件风险的治疗方法,用于治疗高水平Lp(a)血症或家族性高胆固醇血症[3]。然而,受限于有创性和昂贵等特点,LA未能在大多数国家中广泛应用。

8 小结与展望

Lp(a)可能介导炎症、代谢和血流动力学等过程,是CVD、PAD及CAVD的独立危险因素。Lp(a)水平虽然在T2DM患者中降低,但仍然是糖尿病患者CVD及糖尿病并发症的危险因素,且极低水平Lp(a)还可增加T2DM风险。常见的高脂血症的自然疗法(饮食、减重和体育锻炼等)及传统降脂治疗(他汀类药物)已被证实无法降低Lp(a)水平,ASO、siRNA及PCSK9抑制剂等是较热门的新型降Lp(a)药物。其中,PCSK9抑制剂不仅能有效降低Lp(a)和LDL水平,还可减少心血管事件和糖尿病的发病风险;siRNA在靶向降低Lp(a)水平的同时不影响其他脂质,是最有潜力的Lp(a)治疗药物。