前列腺癌磁共振成像诊断与技术进展

2023-02-24印隆林

实用医院临床杂志 2023年6期

刘黎,印隆林△

(1.电子科技大学医学院,四川成都 610056;2.四川省医学科学院·四川省人民医院 a.放射科,b. 放射医学研究所,四川成都 610072)

近年来,前列腺癌(prostate cancer,PCa)的发病率在全球范围内逐年上升,仅2020年,全球新增病例约141万,占同年新发癌症的7.3%,使其成为全球男性除肺癌外最常见的恶性肿瘤[1]。在PCa诊疗的临床路径中,磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)是最主要的辅助检查手段。其中,多参数磁共振成像(multi-parameter MRI,mp-MRI)已成为应用最广泛且最准确的非侵入式成像工具[2]。同时,随着MRI软硬件技术的飞速发展,突破常规成像限制的新技术也随之派生,诸多MRI技术在PCa诊断领域形成了优势互补的局面,并不断朝着万物互联的人工智能化发展。为此,本文就前列腺癌MRI诊断相关技术进展及应用前景作一综述。

1 前列腺癌常规MRI检查

1.1 多参数MRI检查前列腺影像报告和数据系统(prostate imaging reporting and data system,PI-RADS)推荐使用由T1WI、T2WI和DWI组成的mp-MRI行前列腺规范化扫描,mp-MRI凭借优越的敏感性和良好的阴性预测值,在PCa诊疗、风险分层及主动监测过程中发挥了重要作用,已成为当前检测前列腺肿瘤最常用的辅助检查[2]。Mp-MRI可以区分良性病变、临床显著性前列腺癌(clinically significant prostate cancer,csPCa)和非csPCa,可以准确诊断国际泌尿外科病理学会(International Society of Urological Pathology,ISUP)分级≥2级的PCa[3],可以有效检出93%的csPCa且安全排除低风险男性中的疑似csPCa[4]。

来自系统综述和临床研究的证据表明经直肠超声(transrectal ultrasound,TRUS)引导的系统穿刺在诊断PCa时存在约21%的假阴性率和潜在并发症[5],而mp-MRI引导的靶向穿刺不仅提高了csPCa的检出率[3],而且对PCa风险人群单独采用MRI引导的靶向穿刺要优于TRUS引导的系统穿刺[4],所以未来前列腺的活检将朝着mp-MRI联合TRUS引导的融合穿刺发展。以往有研究认为mp-MRI可能会导致过度诊断和非必要性活检[3, 6],然而最近一项Meta分析[7]认为,评分越高的初次靶向穿刺为阴性的临床疑似PCa患者(即mp-MRI初始阳性,PI-RADS/Likert 评分3～5分),重复穿刺检出肿瘤和csPCa的概率越大,在Likert 5分患者中,总体癌症检出率为87.5%。该研究为完善PCa诊疗的临床路径提出了新建议,即mp-MRI不仅适用于有PCa风险人群的筛查,也适用于对既往活检为阴性但有重复活检指征的病例进行随访或二次靶向穿刺检查。

【基金项目】四川省科技厅重点研发项目(编号:23ZDYF1685;2021YF50375),四川省干保局普及应用项目(编号:川干研2023-215)

△通讯作者

1.2 双参数MRI检查(bi-parametric MRI,bp-MRI)2019年颁布的PI-RADS 2.1版本鼓励mp-MRI向仅使用两种成像序列(即T2WI和DWI)的bp-MRI发展。最近的系统综述[8]和Meta分析[9, 10]显示两者对PCa的诊断性能相当:bp-MRI检测PCa的敏感性、特异性、AUC分别为0.84、0.75、0.86,检测csPCa的敏感性、特异性、AUC分别为0.87、0.72、0.87[9];Mp-MRI检测PCa的敏感性、特异性、AUC分别为0.86、0.67、0.84,检测csPCa的敏感性、特异性、AUC分别为0.94、0.54、0.94[10]。但相关研究指出,目前减少动态对比增强成像(dynamic contrast enhanced imaging,DCE)序列的指征尚不明确[3, 8, 11],因为:①DCE有助于识别体积较小、难以定性和干预后的病灶,也可以辅助经验不足或非放射专业的医师诊断csPCa,但其对高年资放射医师价值不大;不同观察者使用DCE阅读的敏感性及AUC不同,但同等经验的诊断医师一致性良好。②虽然mp-MRI与bp-MRI的诊断价值相当,但DCE提高了PI-RADS 2、3、4类病变的检出率,而bp-MRI对3类病变的评估效用存疑;因为根据PI-RADS v2.1,在bp-MRI上被DWI评为3分的外周带病变可因DCE序列表现阴性或阳性而被评为3分或调整为4分,这表明bp-MRI诊断某些病灶的敏感性或存在不足。但另有研究支持ADC值将影响PI-RADS 3和4类病变的评估结果而非DCE,DCE与病变风险分层无必然相关性,bp-MRI不会降低局部分期的准确性,未来完善PI-RADS时或将对该疑点进行表述[11]。③减少DCE序列的好处包括降低了不良反应事件发生率,优化时间成本效益,改善就诊质量等。

综述近年的文献及观点[8, 12]:①bp-MRI是筛查和诊断PCa的有效工具;②bp-MRI可以作为mp-MRI检测csPCa的替代方法;③在由经验丰富的医师审阅、解释报告或图像质量良好的情况下,推荐优先使用bp-MRI;④进一步优化DWI对实现bp-MRI在PCa风险人群中的高效检测至关重要。但仍需继续深入探讨bp-MRI的存在价值和其在不同临床场景中的使用意见,尚需要多中心及前瞻性临床试验来证明bp-MRI是PCa可靠的初诊方法。此外,基于双参数MRI的评分报告系统-简化PI-RADS (simplified prostate imaging reporting and data system,S-PI-RADS)为方便PCa的检测、管理和指导活检提供了理论依据,在一定程度上提高了工作效率[13],但目前适用bp-MRI的PI-RADS版本并未被广泛采用,新版本是否可靠还需后续临床实践来验证。

1.3 全身MRI 检查(whole-body MRI,WB-MRI)2004年Takahara等开创性地提出DWI结合STIR-EPI(短TI反转恢复回波平面成像)的三维全身抑制背景的扩散加权成像技术,在受检者自由呼吸的情况下,采用4 mm的层厚采集430 s,可一次性获得空间分辨率较高和抑脂效果较好的全身DWI图,此即WB-MRI的前身,它可以超前检测骨小梁性骨转移,这为恶性肿瘤远处转移的筛查提供了可能[14, 15]。如今WB-MRI被国际公认用于检测PCa的全身骨转移,文献报道其临床效能优于骨显像[15]。Zhan等[16]的Meta分析显示WB-MRI检测PCa全身骨转移的AUC值为0.88,与PET-CT有相似的诊断优势比,但不同研究关于WB-MRI和PET-CT的诊断效能又存在争议[15, 16],其原因可能有:样本的基线特征、扫描的技术参数及读者的主观性解读不同等,特别是良性病变引发的骨髓水肿在ADC图上可能被误判为转移灶。

WB-MRI还可以检测去势抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer,CRPC)并监测其预后。由于PCa内部遗传分子及雄激素受体活性的异质性,CRPC患者维持在去势抵抗状态,可出现临床或影像学进展,但其PSA不升高[17]。利用WB-MRI的此种特点对PSA监测意义不大的CRPC患者进行随访具有重要意义。2017年Padhani等以WB-MRI为基础开发了前列腺癌转移报告与数据系统(metastasis reporting and data system for prostate cancer,MET-RADS-P)并制订了评估PCa患者多器官受累的标准化管理指南[18],此举可能有助于解决现有研究结论不一致的问题。新一代WB-MRI将可能完善晚期PCa患者的诊疗计划,但其准确性及可重复性的临床验证和临床应用推广仍需更多研究结果的支持。

2 前列腺癌MRI特殊成像技术及新技术

2.1 基于DWI的功能磁共振序列弥散张量成像(diffusion tensor imaging,DTI)、弥散峰度成像(diffusion kurtosis imaging,DKI)、体素内不相干运动(intro-voxel incoherent movement,IVIM) 均是以DWI为基础衍生的无创性检测活体组织内水分子弥散特性的功能MRI序列。

DWI假设水分子在各向同性和均匀环境中做服从单指数扩散和高斯分布的布朗运动,实际上受限的水分子在各个方向上的扩散都不相同(即非高斯分布),其在平行于前列腺管腔和腺上皮的方向上比在垂直方向上(如前列腺纤维肌基质)快得多,为了描述这种运动的各向异性,DTI在DWI的基础上使用至少6个梯度磁场方向获得三维的组织张量图。平均弥散率(mean diffusivity,MD)和各项异性分数(fractional anisotropy,FA)是DTI的两个主要量化指标,MD等同ADC,主要反映水分子扩散的快慢;FA的范围为0(各向同性)到1(各向异性),主要反映各向异性的程度。相关研究显示PCa的MD值较健康组织减小,但关于FA的研究数据尚不一致;DTI相关参数与Gleason评分密切相关,DTI衍生的纤维束成像显示PCa的纤维束密度高于健康组织[19～21]。

DKI基于DTI进一步优化各种技术参数(多b值、大b值和至少15个磁场方向)旨在揭示更加复杂的非高斯分布,扩散峰度(kurtosis,K)是其量化指标之一,代表扩散位移的概率分布。研究表明K值与PCa的Gleason评分呈显著正相关,其能有效区分良性、低级别PCa、高级别PCa和瘤周组织[20～22]。

IVIM应用双指数和非高斯分布模型,根据水分子扩散速率的不同将其分为真实扩散和微循环灌注,通过量化多b值DWI图像数据获得IVIM的量化指标:扩散系数(diffusion coefficient,D)、假性扩散系数(pseudo diffusion coefficient,D*)和灌注分数(perfusion fraction,f),分别代表真实水分子的扩散、微循环的灌注和微循环灌注效应占总体扩散效应的容积比。文献报道IVIM参数可以有效鉴别PCa与前列腺增生,D值有助于划分Gleason分级,但D值与 ADC值诊断价值的优劣尚不明确[20, 21]。

总之,DTI、DKI、IVIM为PCa的诊断与鉴别提供了新的理论支持和研究方向,IVIM-DKI、IVIM-DWI等新的联合模型也已进入初步探索阶段。上述技术均能从微观层面改善PCa的检测与诊断,但尚需要更深层次的质量把控及技术改进。

2.2 基于DWI的结构学分析—用于肿瘤细胞测量的血管、细胞外和限制扩散技术(vascular, extracellular, and restricted diffusion for cytometry in tumor,VERDICT)2014年Panagiotaki等[23]提出VERDICT框架,将组织微观结构与MRI信号直接关联,用于揭示细胞、血管和细胞外-血管外空间(extracellular-extravascular space,EES)等组成部分的差异性,是一种非传统意义上的无创显微成像技术[20]。VERDICT MRI模型应用于PCa的创新试验可以追溯到2018年,伦敦大学医学团队将扩散加权的MRI与数学模型相结合,通过检测扩散MRI的三种单独成分,即细胞内水、EES的水和微血管内的水,来获取每种成分的体积分数图,并借此评估组织微观结构。细胞内体积分数(intracellular volume fraction,FIC)图上相应部位体积分数的增加和细胞外血管外体积分数图上EES程度的降低均是提示PCa的间接征象[24]。

现认为VERDICT MRI的效能为[6, 24, 25]:①有偏重性区分前列腺良恶性病变;②更好地鉴别csPCa和非csPCa,与ADC值和PSA值相比,FIC能更准确预测csPCa的分级;③进一步改善mp-MRI的阳性分层,减少假阳性病变的非必要性活检。Sen等[25]的研究通过深度学习拟合IVIM、DKI和VERDICT模型显示,ADC、f、D、K、FIC及EES分数在真阳性PCa和假阳性(萎缩/炎症/高级别前列腺上皮内瘤变)组织中存在显著差异;FIC和D值在假阳性组织与正常组织之间存在显著差异。总之,VERDICT MRI的衍生指标可以作为预测PCa侵袭性的生物探针或标志物[24],但VERDICT MRI忽略了水分子运动的各向异性,因此该新技术仍需大样本数据重复验证。

2.3 磁共振弹性成像(magnetic resonance elastography,MRE)MRE是一种新兴MRI技术,它通过使用低频振动来定量评估组织的弹性或硬度,其成像流程可概括为:①在体内或体外放置横波激发装置,产生横波使邻近组织产生循环运动;②利用运动敏感梯度获取组织中质点的位移信息,采用相位对比序列进行MRE采集;③通过反演拟合算法对波形和相位进行处理,生成反映组织或感兴趣区病理生理情况的彩色编码弹性图。由于肿瘤生成、侵袭及转移过程中产生的异常病理改变引起了原有组织硬度的变化,因此MRE可以用来识别和定位肿瘤[26]。

目前关于前列腺MRE的研究较少,主要集中在探讨前列腺不同分区或病变区的平均弹性值的差异性,以用于PCa的诊断与鉴别。Li等[27]对28例受试者采用3.0T MRI扫描仪、经耻骨上方行100 HZ MRE检查,初步研究数据显示PCa、前列腺炎和正常前列腺组织的平均弹性值分别为6.55、1.99、2.26 kPa。Reiter等[28]对14例PCa术后患者的离体标本采用9.4T MRI扫描仪、经尿道行500 HZ MRE检查,数据显示肿瘤组织和健康组织的平均剪切存储模量分别为10.84、5.44 kPa,反映其平均弹性和粘性。如前所述不同研究报道的弹性值大小有所不同,究其原因可能与所使用的MRI机器及场强、横波激发装置的方式(包括耻骨上方、直肠内、经会阴、尿道内)及横波频率(几十至几百HZ不等)不同有关,故现仍在调整各驱动方式和横波频率,力求使不断衰减的横波在前列腺有限的体积内产生最佳的空间分辨率。此外,MRE还有助于术前预测淋巴结转移[29],更有研究联合MRE和U-net分割致力于实现PCa的自主检测和分类[30]。总之,MRE结合常规MRI能够从生物力学层面补充PCa的诊疗方案,但其临床价值尚需进一步验证。

2.4 磁共振指纹成像(MR fingerprinting,MRF)MRF是一种新型定量 MRI技术,其典型特征在于采用了与传统MRI不同的数据采集模式,能同时测量多种组织特性,如T1、T2、M0(质子密度)、ADC和组织灌注等,因而具有多参数同时成像、大幅缩减扫描时间、提高分辨率等诸多优势。MRF的流程可简化为:①信号采集。MRF设定重复时间、射频翻转角、切片选择梯度和k空间轨迹等扫描参数不断伪随机变化,以此生成无数序列设计,然后定时、间隔采样得到高度采样不足的序列。②字典生成。对每一种序列设计进行字典生成,字典中模拟了所有可能的参数组合的信号演化,包括了所有可能测量到的组织特性。③模式匹配。对信号采集时产生的每个体素信号(即所谓的指纹)赋予预定义信号字典中最匹配的具有相应属性值的条目,如T1、T2,全部完成参数映射后得到组织特性图[31]。

现有的前列腺MRF研究热衷于探讨MRF参数值与对应组织的相关性,研究显示正常组织与PCa、正常骨与转移骨之间的MRF参数值(T1、T2、ADC)有显著差异[32～34]。其中,PCa的T1、T2及ADC值均明显降低[32],转移骨的T1值明显升高、T2和ADC值明显降低[33];此外,T1和ADC值的降低可以在一定程度上区分csPCa与非csPCa[32],T2和ADC值的下降程度与ISUP预后组呈正相关[34]。综上,MRF参数被认为是识别PCa的独立预测因子,也能为PCa盆腔骨转移的诊断提供新的量化方法,更有研究引入U-net分割探讨MRF相关性能[34],但MRF要实现临床转化,依旧需要更精准的技术支持和管理办法。

2.5 磁共振灌注成像与传统DCE用半定量参数和定性曲线描述血管的功能状况不同,最近的研究尝试开发新的可视化分形分析模型和自动化扩展Tofts模型。分形分析基于灌注的病理生理原理,将成像数据用拓扑二维灰度图表示,引入分形维数(fractal dimension,FD)度量物体的几何复杂性,肿瘤的FD可表征其空间状态或生化混沌特征。MRI灌注分形分析可以区分csPCa和非csPCa,准确预测PCa ISUP 1 ～ 4级(无最高级),且FD值与IUSP分级呈线性正相关,这有助于提高MRI预测PCa的总体特异性和准确性。不过FD能否作为一个生物标志物或独立因子纳入PI-RADS评分标准仍有待探讨[35]。扩展Tofts模型可自动定量测量感兴趣区,其有效参数如肿瘤大小、组织间质空间体积分数能够鉴别csPCa与非csPCa[36];该模型也可自动分割及量化骨区域,相关参数的高信号区则能提示PCa的骨转移[37]。

2.6 磁共振波谱成像(Magnetic Resonance Spectroscopy,MRS)常规前列腺MRS揭示了体内PCa独特的生化代谢特征,而未来MRS将向基于体外高分辨率MRS的综合代谢组学的方法发展,如HRMAS(high-resolution magic angle spinning),从离体组织中高通量分析各类型样本(如血浆、尿液、精液和前列腺液),不仅可以获取细胞合成和代谢途径中更为全面、更具价值的代谢物信息,以此确定PCa新的生物标志物,也有助于临床探索PCa新的诊断方法及新的治疗靶点[38]。

3 前列腺MRI的人工智能(artificial intelligence,AI)研究

AI在医学领域的研究与运用正蓬勃发展,其中影像组学和深度学习都是AI的分支[39]。影像组学,即非侵入性高级定量特征的成像分析,可以在多个时间点揭示多个肿瘤病变的表型或异质性的演变情况。总的来说,基于MRI的影像组学已在PCa的诊断与鉴别诊断、侵袭性评估、预测转移和生化复发等方面创造了极大的应用价值,最近影像组学的研究热点是构建模型预测生存分析及量化瘤周区域[2]。Bourbonne等[40]的研究显示MRI衍生的组学特征可以预测PCa术后的生化复发,且有助于PCa的预后管理。Algohary等[41]的研究显示基于bp-MRI瘤周的组学特征可作为PCa风险分层的预测因子,联合瘤内特征可提高诊断价值。此外,一些研究将高维影像组学特征与基因组特征相结合(即放射基因组学),使宏观成像和微观遗传相联系,如McCann等[42]认为mp-MRI的组学特征与Gleason评分和PTEN基因表达之间存在显著关联,这些发现将有助于更好地理解肿瘤的成像特征和生物学行为。

深度学习通过有监督学习或无监督学习的方式,构建多层人工神经网络模型以训练大量输入数据、并通过隐藏层进行数据处理,然后输出结果(包括预测、标记或聚类等)。当前PCa深度学习的研究重点是构建最优的模型以实现前列腺解剖或病灶的自动化分割,PCa/csPCa的诊断和定位、以及PI-RADS病变的自主检测和分类,已开发的常用模型为U-Net、CNN等,且新模型仍在不断训练中[39]。Schelb等[43]纳入259例患者bp-MRI的T2WI和DWI图像,结合U-Net对csPCa进行检测、定位和分割,其模型的灵敏度、特异性分别为99%、24%。Winkel等[44]基于49例志愿者bp-MRI的T2WI和DWI图像,运用深度学习对PI-RADS病变进行自主检测和分类,其Prostate-AI模型的灵敏度、特异性分别为87%、50%。此外,部分研究应用CNN预测PCa的Gleason分级,Lucas等[45]研究模型的AUC值为0.92,灵敏性和特异性分别为90%、93%。深度学习也可对整个PCa活检标本进行非破坏性的3D组织病理学诊断和风险分层,而传统病理学仅通过有限的2D组织学切片进行视觉评估[39]。

尽管目前PCa的AI研究取得了一些成果,但大多数AI工具质量有限,仍需要大规模数据集和多中心、前瞻性实验设计的外部验证。相信未来影像组学将与深度学习深度整合,并向组织学进一步发展;同时将继续发展共享数据集与普适的应用程序,向着帮助诊断甚至自动化生成报告而服务[46]。