解郁宁神汤联合草酸艾司西酞普兰对抑郁性神经症肝气郁结证患者血清DA、5-HT、NE及TNF-α的影响*

谭庆晶，龙丽灯，陈卓，刘永辉，杨俊威，梁慧

（1.广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁 530023；2.广西中医药大学研究生院，广西 南宁 530200；3.湖北中医药大学，湖北 武汉 430065）

抑郁性神经症是临床中常见的严重危害人类身心健康的疾病，本病属中医学“郁证”范畴，其发生机制与遗传、神经生物功能等多种因素有关[1]。本病临床可见情绪低落，自觉疲惫，自责内疚，思维迟滞，睡眠障碍，食欲不振或体质量下降，性欲减退，严重者可出现自杀观念和行为等多种精神症状和躯体症状[2]。其治疗主要依靠西药及心理治疗，但西药有不同程度的副作用和依赖性。中医药则通过辨证论治在抑郁症的临床干预中发挥了重要作用[3]。因此研究疗效确切、毒副作用小的新型药物具有重要的临床价值。而神经递质作为抑郁性神经症发病中的一个重要因素[4]，可作为治疗该病的切入点。

解郁宁神汤为董少龙教授医疗团队在长期临床实践中总结的有效验方，临床中解郁宁神汤治疗抑郁性神经症肝气郁结证具有较好疗效。本研究拟探讨解郁宁神汤治疗抑郁性神经症肝气郁结证的临床疗效，并分析解郁宁神汤对中枢神经递质、血清炎症因子的影响，旨在探讨解郁宁神汤抗抑郁的可能作用机制。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 诊断标准（1）抑郁性神经症西医诊断标准：参照《CCMD-3中国精神障碍分类与诊断标准》[5]第3版中抑郁性神经症的诊断标准拟定。（2）肝气郁结证辨证标准：参照《中医内科学》[6]中郁证肝气郁结证的诊断标准拟定。精神抑郁，多愁善感，郁郁寡欢，情绪低落，胸胁胀痛，脘闷嗳气，不欲饮食，大便不畅，苔薄白或腻，脉多弦。（3）汉密尔顿抑郁量表（HAMD）[7]评分（24项）＞20分。

1.2 纳入标准（1）符合上述诊断标准；（2）患者意识清楚，无失语、智能障碍，文化程度小学以上，能理解量表内容；（3）18岁≤年龄≤70岁者；（4）自愿参加本研究并签署知情同意书者；（5）近2周未服用过相关抗焦虑抑郁药。

1.3 排除标准（1）既往有精神障碍及家族史患者；（2）伴有严重意识障碍、失语、失认、智能障碍等患者；（3）伴随严重的心、肝、肾功能不全等基础疾病者，例如肝硬化、心衰、肾衰竭、呼吸衰竭等；（4）合并除抑郁以外的严重精神症状患者，如精神分裂症患者；（5）不能配合研究及失访的患者；（6）对试验用药药物过敏者。

1.4 研究对象 选取2019年6月至2022年5月在广西中医药大学第一附属医院治疗的抑郁性神经症患者60例。按照就诊的先后顺序，采用简单数字表的随机方法，将患者随机分为治疗组和对照组，每组30例。所有研究对象均签署书面知情同意书，以《赫尔辛基宣言》为指导方针建立试验方案。本研究由广西中医药大学第一附属医院人类伦理委员会审核批准。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组 予草酸艾司西酞普兰（山东京卫制药有限公司）口服，10 mg/次，1次/d。治疗6周。

1.5.2 治疗组 予草酸艾司西酞普兰结合解郁宁神汤治疗。口服草酸艾司西酞普兰（山东京卫制药有限公司），10 mg/次，1次/d。解郁宁神汤（香附15 g，川芎15 g，木香15 g，栀子15 g，合欢皮30 g，灯心草15 g，竹茹15 g，苍术15 g，炒麦芽15 g，神曲15g，酸枣仁30 g，夜交藤30 g）为广西中医药大学第一附属医院代煎汤剂。早晚饭后温服，50 mL/次，2次/d。治疗6周。

1.6 观察指标（1）HAMD评分：HAMD由24项组成，每项不同表现有对应评分，由经过培训的两名评定者采用观察与交谈的方式对患者进行独立评分。轻度抑郁：20分＜HAMD 24项总分≤24分；中度抑郁：24分＜HAMD 24项总分≤35分；重度抑郁：HAMD 24项总分＞35分。分别于患者治疗前、治疗6周后各评定1次。（2）血清多巴胺（DA）、5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）：分别于治疗前及治疗6周抽取患者清晨空腹静脉血2 mL，检测血清DA、NE；分别于治疗前及治疗6周后采集患者清晨空腹静脉血3 mL，检测血清中TNF-α及5-HT。血液样本由武汉康圣达第三方检验公司检测。（3）不良反应：观察记录两组患者治疗过程中的不良反应发生情况。

1.7 疗效标准 根据患者治疗前后抑郁程度的改善情况，结合HAMD评分减分率评定疗效[8-9]。HAMD评分减分率=[（治疗前总分-治疗后总分）/治疗前总分）×100%]。显效：HAMD减分率≥50%，症状基本消失，工作生活仅受到轻度影响；有效：25%≤HAMD减分率＜50%；无效：HAMD减分率＜25%或增加。总有效率=显效率+有效率。

1.8 统计学方法 采用SPSS 25.0统计软件进行统计学分析。计量资料符合正态分布以“均数±标准差”（±s）表示，组间比较采用成组t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料比较采用χ2检验；采用Spearman相关分析探讨变量与HAMD评分关系。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料 60例患者，男26例，女34例；年龄35～70（55.01±10.17）岁；病程4～15（8.68±3.32）周。两组患者基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。（见表1）

表1 两组患者基线资料比较

2.2 两组患者临床疗效比较 治疗组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。（见表2）

表2 两组患者临床疗效比较

2.3 不良反应 对照组10例患者出现不良反应，发生率为33.3%；治疗组3例患者出现不良反应，发生率为10.0%；治疗组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。（见表3）

表3 两组患者不良反应比较

2.4 两组患者治疗前后HAMD评分比较 治疗前两组患者HAMD评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性；治疗后两组患者HAMD评分均较治疗前降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗后两组比较，治疗组患者HAMD评分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。（见表4）

表4 两组患者治疗前后HAMD 评分比较（±s，分）

表4 两组患者治疗前后HAMD 评分比较（±s，分）

2.5 两组患者治疗前后血清DA、5-HT、NE及TNF-α水平比较 治疗前两组患者血清DA、5-HT、NE水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性；治疗后两组患者血清DA、5-HT、NE水平均较治疗前升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗后两组比较，治疗组患者血清DA、5-HT、NE水平均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（见表5）

表5 两组患者治疗前后血清DA、5-HT、NE 及TNF-α 水平比较（±s）

表5 两组患者治疗前后血清DA、5-HT、NE 及TNF-α 水平比较（±s）

治疗前两组患者血清TNF-α比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性；治疗后两组患者血清TNF-α均较治疗前降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗后两组比较，治疗组患者血清TNF-α低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。（见表5）

2.6 血清DA、5-HT、NE、TNF-α与HAMD评分的关系 Spearman相关分析显示，血清DA、NE、TNF-α与HAMD评分的相关性无统计学意义（P＞0.05），血清5-HT水平与HAMD评分呈明显负相关（r=-0.958，P＜0.05）。（见表6）

表6 治疗前血清DA、5-HT、NE 及TNF-α水平与HAMD 评分相关分析

3 讨 论

抑郁性神经症是临床中常见的严重危害人类身心健康的疾病，我国的患病率高达0.2%～7.0%，而国外的终身患病率则为4.1%～6.6%[10]。在我国本病患者占总人口的4%～8%，并有逐渐攀升和年轻化的趋势[11]。同时抑郁性神经症疾病负担更是处于全球疾病负担第1位[12]。抑郁性神经症的发病是复杂、多因素相互作用的结果。已知的被广泛接受的理论是环境因素、心理因素和体内易感因素、共患疾病间相互影响的结果。易感因素与中枢神经系统的神经递质关联紧密，其中包括去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA）、乙酰胆碱（Ach）等的异常改变。SCHILDKRAUT J J等[13]在1965年首先提出NE及其受体与抑郁性神经症相关，NE既具有促焦虑抑郁的作用，可能也具有抗焦虑抑郁的作用。SCHILDKRAVT J J等经过研究认为本病是由于人体内NE含量不足所致。COPPEN A等[14]在1965年首次提出抑郁性神经症的发生是中枢神经系统中5-HT功能下降，释放5-HT减少，突触间隙含量下降所致。ANDERSEN H等[15]研究表明，部分抑郁性神经症患者的DA功能出现了显著下降。JANOWSKY D S等[16]研究认为Ach能引起神经元亢进和肾上腺素下降，继而诱发抑郁性神经症。

随着研究的不断深入及现代神经分子科学技术的不断更新，关于抑郁性神经症的发病机制也有突破性的进展。有研究[17]指出，免疫介导的细胞炎症因子过度分泌可能与抑郁性神经症的发生有关，免疫系统在本病发病中发挥着重要作用，尤其在慢性疾病中体现更为明显。细胞因子是由激活的免疫细胞分泌的生物活性蛋白，细胞因子可以视为免疫系统的激素类物质。各种来源于生理或者心理性的应激源均可导致免疫系统激活和促进大量炎症因子释放，从而出现炎症反应和氧化应激反应，同时应激和免疫激活具有相类似的行为学效应。因此，免疫炎症反应可能是应激调控抑郁进程的其中一个作用机制[18]。在慢性应激下，抑郁性神经症患者会出现免疫功能亢进，如抑郁患者的急性期蛋白、趋化因子、黏附分子及其他炎症介质均可能升高[19]。研究发现，抑郁性神经症患者存在白细胞介素-2（IL-2）、IL-6、IL-8、IL-12、干扰素γ（INF-γ）和肿瘤坏死因子（TNF）等细胞因子水平升高[20]，亦有学者提出减少炎症因子水平有抗抑郁的效果[21]。

有研究[22-23]指出：抗炎药物能明显缓解疾病伴随的焦虑抑郁症状，将抗炎药物作为治疗抑郁性神经症的辅助手段亦取得了较好疗效，故已有少部分前瞻性研究通过炎症反应标记物来预测抗炎药治疗抑郁的疗效。李永超等[24]研究表明：炎症因子水平可对抑郁性神经症患者病情发展及预后进行评估。目前西医主要以口服药为主，但该治疗方案会带来一些问题，如对患者认知功能、部分躯体化症状的改善可能不明显；此外，该方案还会导致出现不同程度的药物依赖作用，或导致药物毒副作用，使患者依从性下降；且长期服用此类药物会导致机体抗药性增加，减弱疗效，停药后容易复发等。

抑郁性神经症在中医学中属“郁证”范畴，一般认为病因是情志内伤，病位主要为心、肝，病机主要为肝失疏泄，气机郁结，兼有血瘀、痰结、心神惑乱。“郁”最早出现在《素问·六元正纪大论篇》。《临证指南医案·郁》曰：“郁则气滞，气滞久则必化热，热郁则津液耗而不流，升降之机失度，初伤气分，久延血分。”提示郁证不仅为气分病变，常可累及津液、血液出现病变。《张氏医通》指出:“郁证多缘于志虑不伸，而气先受病。”朱震亨《丹溪心法·六郁》曰：“气血冲和，万病不生，一有怫郁，诸病生焉。故人生诸病，多生于郁。”其首倡“六郁”之说，创制了六郁汤、越鞠丸等方剂。李用粹《证治汇补·郁证》曰:“郁病虽多,皆因气不周流，法当顺气为先。”这都说明郁证常因气机不畅所致。尹冰等[25]认为郁证的病机关键是气机郁滞，其根源在肝，可累及心、脾、肾，临床上中年患者多见肝郁兼心脾两虚，老年人则多见肝郁兼肝肾阴虚。综上所述，虽然目前不同版本的中医教材和论著对郁证的证型分类不一致，但肝气郁结为其中重要的证型，也是郁证中较为常见的一种类型。郁证肝气郁结证是由于七情过极，导致脏腑阴阳气血失调，肝气郁遏，脑神不利所致。

解郁宁神汤是由越鞠丸及柴胡舒肝散化裁而来，是治疗郁证肝气郁结证的专方，具有疏肝解郁、除烦安神的功效。方中香附、川芎、木香疏肝理气，调畅气机；栀子、合欢皮、灯心草、竹茹除烦，苍术、炒麦芽、神曲和中消滞；酸枣仁、夜交藤重镇安神。现代药理学研究发现，方中“栀子-川芎”可抑制海马组织中相关炎症蛋白p-NF-κBp65、p-IκBα表达，降低IL-6、TNF-α等促炎症因子水平[26]；柴胡疏肝散可以减轻慢性不可预测的轻度应激大鼠的抑郁症状，改善其认知功能，增加血浆中促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）的生成水平,降低血浆中DA与5-HT含量[27]；此外，合欢皮、竹茹等均可通过不同的作用位点及因子抗焦虑抑郁[28-29]。本研究通过线性相关分析发现5-HT水平与HAMD评分的存在负相关，提示5-HT水平可能与抑郁程度存在关联，与上述研究相符合。但DA、NE、TNF-α与HAMD评分不存在统计学关联。

草酸艾司西酞普兰可选择性抑制神经突触前膜对5-HT的重吸收，是临床常用的5-HT再摄取抑制剂。其能通过增强5-HT活性、提高外周5-HT水平而发挥抗抑郁疗效[26-27]，但服用后容易出现恶心、头晕嗜睡、食欲减退、腹泻、焦虑、血压及心率不稳等不良反应。

本研究拟探讨解郁宁神汤联合草酸艾司西酞普兰治疗抑郁性神经症肝气郁结证的临床疗效，并分析其对血清DA、5-HT、NF及TNF-α的影响。结果显示：治疗组总有效率高于对照组，治疗后治疗组患者HAMD评分低于对照组，同时治疗期间治疗组不良反应发生率低于对照组，提示在原有的抗抑郁药草酸艾司西酞普兰治疗方法上加用解郁宁神汤可有效缓解抑郁症状，提高治疗有效率，减少临床不良反应的发生率。治疗后治疗组患者神经递质DA、5-HT、NE水平显著高于对照组，炎症因子TNF-α的水平显著低于对照组，提示解郁宁神汤联合草酸艾司西酞普兰可有效改善抑郁性神经症肝气郁结证患者的中枢神经递质水平，降低血清炎症因子。

综上所述，解郁宁神汤联合草酸艾司西酞普兰治疗抑郁性神经症肝气郁结证患者疗效较好，且其不良反应发生相对减少，可改善中枢神经递质及减轻血清炎症因子水平。但本研究存在样本量较小，病例来源单一等局限性，其疗效还需大样本随机对照试验进行验证，治疗机制也需进一步探讨。