妊娠期亚临床甲状腺功能减退患者血清IL-6、TNF-α、IGF-1水平与血脂、甲状腺功能和妊娠结局的关系

沈娟娟，哈丽亚·哈力木别克，王登兰，蔡珏瑾，木克达思·艾合买提

亚临床甲状腺功能减退症(简称亚临床甲减)(subclinical hypothyroidism，SCH)是妊娠期女性常见的内分泌代谢疾病，临床上虽无明显症状，但以血清促甲状腺激素(TSH)升高而游离甲状腺素正常为主要病理特点[1]；多数认为，妊娠期SCH不及时干预可引起患者自然流产、早产、妊娠高血压和胎儿生长受限等多种母婴不良结局[2-3]。目前，左旋甲状腺素(LT4)是妊娠期SCH患者治疗的首选，但接受治疗的患者比例并不理想[4]。因此，寻找准确、有效的早期筛查指标对妊娠期SCH治疗具有重要意义。既往研究表明，炎性反应及自身免疫反应在SCH发生过程中起着重要作用[5-6]。血清白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)被报道在SCH合并妊娠期糖尿病的发病中起着重要作用[7]，但其与妊娠期SCH的研究未见报道。本研究观察妊娠期SCH患者血清IL-6、TNF-α和IGF-1变化，分析其与血脂、甲状腺功能和妊娠结局的关系，以期为妊娠期SCH早期诊断和治疗提供新线索，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2018年3月—2020年9月新疆医科大学第二附属医院产科收治SCH患者52例作为观察组，年龄22～38(31.65±3.02)岁；孕周22～41(36.26±3.10)周；孕次0～2次。同期选取非SCH孕妇35例作为对照组，年龄20～39(32.16±3.85)岁；孕周20～40(35.50±3.35)周；孕次0～2次。观察组根据妊娠结局分为妊娠不良亚组10例[年龄24～37(31.85±3.14)岁；孕周24～42(37.25±3.11)周]和妊娠正常亚组42例[年龄22～36(31.15±2.98)岁；孕周22～40(36.12±3.01)周]。2组孕妇年龄、孕周和孕次等比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准(KY20180207008)，孕妇及家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 病例选择标准 (1)纳入标准：①符合妊娠期亚临床甲减的诊断标准[8]且检查确诊；②均为单胎妊娠。(2)排除标准：①有服药史者；②合并有肿瘤、心脏、肝脏、高血压和糖尿病等疾病者；③有精神疾病者；④有下丘脑或垂体疾病者；⑤有血液系统疾病、自身免疫系统疾病及凝血功能障碍者；⑥临床资料不全、依从性较差, 不愿参与本项研究者。

1.3 观测指标与方法

1.3.1 血清IL-6、TNF-α及IGF-1检测:采集孕妇入院翌日清晨空腹肘静脉血5 ml，离心收集上层血清,置于-80℃下保存备用。上述血清采用ELISA法检测IL-6、TNF-α、IGF-1水平，IL-6、TNF-α ELISA试剂盒购自南京建成生物工程公司，IGF-1 ELISA试剂盒购自德国DRG公司。

1.3.2 血糖、血脂检测:采用DXC800型美国Beckman Coulter自动生化仪测定血清总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、空腹血糖(FPG)。

1.3.3 肾功能指标检测:血尿素氮(BUN)、肌酐(SCr)和尿酸(UA)采用日立7600-020 型全自动生化分析仪检测。

1.3.4 甲状腺功能指标检测:采用Roche cobase 601电化学发光法测定血清TSH、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)和游离甲状腺激素(FT4)。

2 结 果

2.1 2组血清IL-6、TNF-α和IGF-1水平比较 与对照组比较，观察组孕妇血清IL-6、TNF-α水平明显升高，而IGF-1水平明显降低(P<0.01)，见表1。

表1 对照组与观察组孕妇血清IL-6、TNF-α、IGF-1水平比较

2.2 2组不良结局发生情况及不同妊娠结局亚组血清IL-6、TNF-α和IGF-1水平比较 对照组孕妇出现早产、妊娠期高血压、胎儿生长受限、低出生体质量各1例；观察组孕妇出现流产3例，早产2例，妊娠期高血压1例，妊娠期糖尿病3例，胎儿生长受限3例，低出生体质量4例；观察组孕妇妊娠不良结局总发生率为30.77%(16/52)，明显高于对照组的11.43%(4/35)(χ2/P=4.420/0.036)。在52例妊娠期亚临床甲减患者中妊娠结局正常者有42例，妊娠结局不良者10例；与妊娠正常亚组比较，妊娠不良亚组患者血清IL-6、TNF-α水平明显升高，而IGF-1水平明显降低(P<0.05)，见表2。

表2 2亚组SCH孕妇血清IL-6、TNF-α和IGF-1水平比较

2.3 2组血脂、血糖指标比较 与对照组比较，观察组孕妇血清TC、TG和LDL-C水平明显升高(P<0.05)，但HDL-C、FPG比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 对照组与观察组孕妇血清血脂、血糖指标水平比较

2.4 2组肾功能指标检测 2组孕妇血清 BUN、SCr和UA水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 对照组与观察组孕妇血清BUN、SCr、UA指标水平比较

2.5 2组甲状腺功能指标比较 观察组血清TSH水平高于对照组(P<0.05)，而2组孕妇血清FT4和FT3水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表5 对照组与观察组血清甲状腺功能指标水平比较

2.6 血清IL-6、TNF-α、IGF-1与血脂、甲状腺功能的相关性 将血清IL-6、TNF-α、IGF-1分别与妊娠期亚临床甲减孕妇血脂指标TC、TG、LDL-C、HDL-C和甲状腺功能指标TSH、FT4、FT3进行Pearson相关分析，结果显示，血清IL-6、TNF-α均与TC、TG、LDL-C、HDL-C、TSH、FT4、FT3水平呈正相关，IGF-1与TSH呈负相关(P<0.05)，见表6。

表6 血清IL-6、TNF-α、IGF-1水平与血脂、甲状腺功能指标相关性分析

3 讨 论

甲状腺是人体最重要的内分泌腺之一，在调节机体代谢、生长和发育等过程中发挥着重要作用；其分泌的甲状腺激素降低可引起脂肪和蛋白质的分解减慢，引发高血脂；在妊娠阶段，甲状腺不仅受到下丘脑—垂体—甲状腺轴的调节，还受到胎盘激素的影响；一旦甲状腺不能满足母体所需的甲状腺激素，则可能导致甲状腺功能减退；妊娠期SCH是甲状腺功能减退的一种，其患病人数约占妊娠期甲减人数的90%以上，因无明显症状而易被忽视[9]。多数研究证实，妊娠期SCH可增加患者妊娠不良结局的风险，已受到医学界的关注与重视[10-11]。

妊娠期SCH发病机制与甲状腺自身免疫功能受损有关[12-13]；炎性因子IL-18和高敏C反应蛋白共同参与了妊娠期SCH的病理过程[14]，但还有部分炎性因子与妊娠期SCH的关系并不完全清楚。IL-6是一种重要的细胞因子，可由巨噬细胞、Th2细胞和甲状腺细胞产生，在炎性反应和免疫调节等过程中发挥着重要作用；TNF-α是一种由单核巨噬细胞产生的致炎因子，不仅可诱导黏附因子的表达促进细胞浸润，还可刺激单核细胞分泌IL-6和IL-8等细胞因子。李庆等[15]研究指出，SCH患者血清IL-6和TNF-α水平明显高于健康对照者。高雁鸿等[16]研究指出，血清IL-6是促进SCH进展为临床甲减的危险因素。IGF-1是一种分子结构与胰岛素类似的多肽蛋白物质，主要由肝脏合成，不仅可促进下丘脑生长激素释放激素的反馈调节，还可直接或间接地影响甲状腺功能，在甲状腺功能降低过程中发挥着重要的促生长效应。有研究指出，血清IGF-1在甲状腺功能减退患者中明显降低，其水平与甲状腺功能指标TSH呈负相关[17]。有研究指出，SCH合并妊娠期糖尿病患者血清IL-6和TNF-α水平升高，而IGF-1水平降低；并且，IL-6、TNF-α水平与TSH呈正相关，而IGF-1与TSH呈负相关[7]，但三者与妊娠期SCH的研究未见报道。

本研究发现，妊娠期SCH患者血清IL-6和TNF-α水平较非SCH孕妇明显升高，而IGF-1水平降低，与麦丽兰等[18]研究结果相吻合。SCH会造成血脂代谢紊乱，血清TC和LDL-C等升高[19-20]。本研究也发现，在妊娠期SCH患者中存在血脂代谢紊乱。Kimura等[21]研究指出，在炎性反应条件下，IL-6可调节肝细胞合成hs-CRP，进而激活补体系统引起脂质沉积。杨华等[22]在2型糖尿病亚临床甲状腺功能减退患者中发现，血清hs-CRP水平与脂代谢指标TC、TG、LDL-C呈正相关。本研究采用Pearson相关分析发现，血清IL-6、TNF-α水平与血脂指标TC、TG、LDL-C及TSH水平呈正相关，IGF-1水平与TSH呈负相关。结果提示，IL-6和TNF-α可能通过调节机体的免疫应答和炎性反应改变了血脂代谢和甲状腺功能，IGF-1可通过直接或间接影响甲状腺功能，进而参与了妊娠期SCH发病过程。李桂梅等[23]指出，妊娠期高血压综合征患者血清IGF-1水平随着病情的加重而降低，且与患者妊娠不良结局胎儿生长受限、胎儿窘迫、新生儿窒息和新生儿死亡的发生率呈负相关。本研究发现，妊娠期SCH患者妊娠不良结局的总发生率明显高于非SCH孕妇；并且妊娠结局不良患者血清IL-6和TNF-α水平明显高于正常妊娠者，而IGF-1水平明显低于正常妊娠者。结果提示，血清IL-6、TNF-α、IGF-1与妊娠期SCH患者妊娠不良结局密切相关，检测其水平对评估妊娠期SCH患者母婴结局具有一定的预测价值。

综上所述，SCH患者血清IL-6、TNF-α水平升高，IGF-1水平降低，且与血脂、甲状腺功能及妊娠不良结局有关；检测血清IL-6、TNF-α和IGF-1水平可能对评估妊娠期SCH患者临床疗效和妊娠不良结局有一定的参考价值。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

沈娟娟：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写；哈丽亚·哈力木别克：提出研究思路，分析试验数据，论文审核;王登兰：实施研究过程，资料搜集整理，论文修改;蔡珏瑾：进行统计学分析;木克达思·艾合买提：课题设计，论文撰写