小分子抗血管生成药物在晚期乳腺癌中的研究进展

车雅丹 李丽霞

1广东医科大学第一临床医学院（广东湛江 524000）；2广东医科大学附属医院乳腺食管肿瘤专科（广东湛江 524000）

乳腺癌已经成为世界上发病率最高的恶性肿瘤，研究表明，3% ～ 10%的首诊乳腺癌患者出现了远处转移，其余30%的早期乳腺癌患者将面临晚期的威胁，而晚期乳腺癌患者的5 年存活率只能达到20%［1］。晚期乳腺癌的治疗主要依据HR和HER-2 状态、既往化疗方案、用药不良反应情况、患者年龄、营养情况等基本状态及对药物耐受性情况、肿瘤负荷（转移部位和数量）等因素，自肿瘤血管学说提出以来，越来越多研究［2］表明新生血管在乳腺癌发生发展过程中起着重要作用。抗血管生成治疗成为一种独特的靶向治疗策略应用于多种肿瘤治疗中，相比于大分子单克隆抗体药物注射剂，小分子多靶点TKIs 具有服用方便、组织渗透性好的优点。随着科技的快速发展，越来越多的小分子抗血管生成药物的结构及组合不断被改进、创新，但临床上该类药物应用于晚期乳腺癌的疗效及限次仍存在争议，本文总结近年来VEGFR-TKIs 治疗晚期乳腺癌的多项临床研究并加以分类叙述。

1 VEGFR-TKIs

1.1 阿帕替尼单药治疗HU 等［3］在转移性乳腺癌（MBC）患者中进行了两项阿帕替尼单药治疗的Ⅱ期研究。他们报告说，三阴性乳腺癌（TNBC）患者的mPFS为3.3个月，mOS为10.6个月，而非TNBC患者的中位PFS和OS分别为4.0个月和10.3个月［4］。研究结果显示，MBC 患者接受阿帕替尼治疗后，其常规化疗失败率大大降低，这为乳腺癌抗血管生成治疗提供了一种全新的可能性。LIN 等［5］对非临床试验环境中的阿帕替尼治疗进行了进一步分析，他们纳入了52 例经过治疗的MBC 患者，并研究了其疗效和安全性。其中，45 例患者的PFS、OS 和临床反应被纳入分析，mPFS 分别为4.9 个月和mOS 为10.3 个月。研究结果再次证实了阿帕替尼在非临床试验环境中对接受过治疗的MBC 患者具有良好的疗效和可控的毒性反应。此外，这项研究还首次发现即使接受过贝伐珠单抗治疗也不影响阿帕替尼的疗效。律慧敏等［6］对接受阿帕替尼治疗的多药耐药MBC 患者进行了回顾性分析，结果显示，该治疗方案的ORR 为41.7%，DCR 为83.3%，PFS 为4.7 个月，OS 为8.0 个月。进一步研究表明，将阿帕替尼作为单药治疗应用于多药耐药MBC 患者，可以获得近期的良好疗效和可控的毒性反应。FAN等［7］进行了关于阿帕替尼治疗MBC 的临床试验，研究显示，该治疗方案的患者平均PFS 为3.8 个月，OS 为10.6 个月，ORR 为17.5%。研究还发现，p-VEGFR2 的高表达和高血压可能与临床获益率有关，推测其可能成为阿帕替尼治疗MBC 的潜在疗效和预后预测标志物。

1.2 阿帕替尼联合治疗ZHU 等［8］首次评估了阿帕替尼联合化疗药物对之前接受过蒽环类或紫杉烷治疗的MBC 患者的疗效和安全性。该研究纳入了85 例患者进行阿帕替尼联合化疗药物治疗，结果显示mPFS为4.4个月，mOS为11.3个月。在82例符合疗效分析条件的患者中，ORR为23.2%，CBR 为47.6%。这一结果表明，阿帕替尼联合化疗对MBC患者是有效的。随后，他们进一步探讨了阿帕替尼联合口服长春瑞滨对HER2 阴性MBC 患者的疗效［9］，在40 例患者中，mPFS 为5.2 个月，mOS为17.4 个月。另外，HU 等［10］进行了一项Ⅱ期临床研究，纳入31 例化疗失败的HER-2 阴性MBC 患者，所有患者接受阿帕替尼和联合口服依托泊苷治疗，所有患者的mPFS 分别为6.9 个月，mOS 为20.4个月。ORR为35.5%，DCR为87.1%。研究还表明，高血压和蛋白尿患者的mPFS 较没有这些症状的患者更长。WANG 等［11］在探讨阿帕替尼在转移性乳腺癌多线治疗后的应用中得到相似结果，以上研究均表明阿帕替尼联合治疗对多线治疗无效的晚期MBC 患者表现出良好的疗效和可控制的毒性。

1.2.1 阿帕替尼在TNBC 中的应用阿帕替尼在 TNBC 中的疗效已经在一些临床研究中进行初步探讨。LI 等［12］比较了阿帕替尼联合卡培他滨与单药卡培他滨治疗晚期TNBC 的疗效。研究结果显示，阿帕替尼联合卡培他滨组的mPFS（5.5 个月）显著优于卡培他滨组（3.5 个月）（P= 0.001），HR=0.258 3；同时，ORR 和DCR 也优于卡培他滨组。经过本次研究的证实，阿帕替尼和卡培他滨的结合应用，对于晚期TNBC 患者来说，具有显著的改善，其疗效优于仅仅使用一种药物的情况。随后，一个前瞻性临床研究纳入了150 例晚期TNBC 患者［13］，将患者平均分为常规化疗组和阿帕替尼联合常规化疗组。结果表明，阿帕替尼联合常规化疗可以延长晚期TNBC 患者的PFS，并且观察到阿帕替尼可以降低肿瘤中Ki67 和β-cantein 的表达。另外一项Ⅱ期临床试验［14］验证了在一线/二线治疗失败的晚期TNBC 患者中，与单药长春瑞滨相比，长春瑞滨联合阿帕替尼在PFS 上展示出良好的临床获益。FAN 等［7］进行了涉及97 例转移性TNBC患者的多中心、回顾性队列研究，调查了三线阿帕替尼加单药化疗和单药化疗的临床试验。结果表明，在转移性TNBC 患者中，三线阿帕替尼联合化疗可能获得更明显的治疗反应、更长的PFS 和OS，并且不会增加安全性问题。

1.2.2 阿帕替尼联合免疫治疗的应用临床前研究显示，抗血管生成疗法可以通过增加肿瘤微环境中PD-L1 的表达和CD8+T 细胞的浸润，提高抗PD-1/PD-L1 治疗的敏感性［14］。一项开放性Ⅱ期临床试验结果显示［15］，无论治疗线和PD-L1 状态如何，在晚期TNBC 中，卡瑞利单抗联合阿帕替尼具有良好的耐受性，并显示出良好的ORR 和PFS。另一项纳入128 例HER-2 阴性MBC 患者的多中心回顾性研究中［16］，所有患者均接受了250 mg 阿帕替尼联合标准化疗或免疫治疗方案，观察到的mPFS 为4.7 个月，mOS 为15.3 个月。在观察疗效与治疗方案的关系时，发现阿帕替尼联合免疫治疗组的PFS 最高，分别为11.8 个月（联合免疫治疗）vs. 7.1个月（联合紫杉醇和铂）vs. 5.7个月（联合紫杉醇）vs. 4.6 个月（联合培美曲塞）vs. 4.4 个月（联合表柔比星）vs. 3.2 个月（联合长春瑞滨）vs.2.8 个月（联合吉西他滨）vs. 2.5 个月（联合卡培他滨），P＜ 0.001。亚组研究结果再次验证了低剂量阿帕替尼联合免疫治疗的显著效果，并且观察到乳腺癌易感基因（BRCA）突变预测对阿帕替尼有更好的疗效反应。近期的病例报道表明［17］，阿帕替尼可能逆转HER2 阳性乳腺癌患者对HER2 靶向治疗的耐药。阿帕替尼联合免疫治疗或抗HER2 靶向治疗的进一步临床研究有望为患者带来更好的生存获益和生活质量。

1.3 安罗替尼（Anlotinib）HU 等［18］的一项Ⅱ期临床试验首次探讨了安罗替尼对治疗失败的HER2 阴性MBC 的安全性、疗效和生物标志物。该研究纳入了26 例患者，mPFS 为5.22 个月，有14 例患者存活超过10 个月，DCR 为80.8%。研究显示，安罗替尼可能对转移后接受过至少一种治疗方案的HER2 阴性乳腺癌患者具有潜在疗效，同时发现ctDNA 变异等位基因部分的动态变化可以预测肿瘤反应。QIAN 等［19］和SHAO 等［20］的研究进一步验证了安罗替尼对晚期MBC 的治疗效果。在治疗MBC 的56 例患者中，总体mPFS 时间为5.7 个月，在二线、三线和其他治疗中，分别为11.7 个月、8.7 个月和4.7 个月。安罗替尼单药或联合治疗作为HER2 阴性MBC 患者的三线及以上方案治疗时，所有47 例患者的mPFS 和OS 分别为5.0 个月和21.0 个月，总体ORR 和DCR 分别为21.3%和74.5%。研究还发现，安罗替尼联合治疗的患者的PFS 优于单药治疗的患者，而且HR 阳性患者的PFS 和OS 优于HR 阴性患者。以上研究表明，安罗替尼在晚期乳腺癌中的疗效可能与不同的分子分型及给药时机存在一定关系，需要进一步验证。尽管如此，关于安罗替尼在治疗晚期复发性TNBC 的研究［21-23］的结果均显示该药物具有确切的疗效和良好的耐受性。

1.4 索拉非尼（Sorafenib）已成为第一个获得临床认可的多靶点药物，可以有效控制患者的病情。自上市以来，已经进行了多项研究评估其在乳腺癌治疗中的疗效和安全性，但研究结果并不一致。SOLTI-0701 试验［24］研究了索拉非尼联合卡培他滨对局部晚期或转移性HER2 阴性乳腺癌患者的疗效，结果显示在一线或二线卡培他滨基础上加用索拉非尼可以显著改善mPFS（6.4 个月vs. 4.1 个月；HR= 0.58；P= 0.001）和TTP（6.8 个月vs. 4.1 个月；HR= 0.56；P= 0.001），但OS 没有明显改善。根据SOLTI-0701 研究结果，设计了RESILIENCE 试验［25］，然而研究结果并不如预期，索拉非尼联合卡培他滨未能改善HER2阴性MBC患者的PFS或OS。而且，有关索拉非尼联合紫杉烷类化疗药物治疗HER2 阴性MBC 患者的二线或三线治疗的Ⅱ期临床研究［26］发现，紫杉醇联合索拉非尼的效果（mPFS 5.6 个月）不如紫杉醇单独治疗（mPFS 6.6 个月），与单药治疗相比，联合疗法不仅没有临床获益，还有更差的安全性和毒性，与GRADISHAR等［27］的研究结果一致。同时，MADONNA 研究［28］，这项针对HER2 阴性MBC 患者的一线治疗的多中心Ⅱ期临床研究，在分析多西他赛联合索拉非尼的效果时也取得了类似的结果。因此，索拉非尼联合紫杉烷类化疗药物在HER2 阴性MBC 患者的一线或多线治疗中未达到明显的临床获益，或许需要明确肿瘤特征选择特定的乳腺癌人群。近期，旨在探究索拉非尼联合全脑放疗治疗脑转移乳腺癌患者的I 期临床试验结果显示［29］，中位中枢神经系统PFS 为12.8 个月，总有效率为71%，或许索拉非尼联合放疗这一新的诊疗思路值得进一步探究。

1.5 舒尼替尼（Sunitinib）早在10 多年前，就有文献报道了舒尼替尼在乳腺癌中的疗效。虽然在治疗乳腺癌的Ⅰ、Ⅱ期临床研究中，舒尼替尼在小分子TKI 中显示出良好的疗效，特别是在Her-2 阴性的乳腺癌治疗方面有一定的成效，但该药物在大样本的Ⅲ期临床研究中试验结果却不理想。例如，舒尼替尼联合卡培他滨/紫杉醇或多西他赛治疗乳腺癌的研究结果显示，其联合组的PFS 及OS均未获益，甚至mPFS 明显低于单纯化疗组，同时不良反应发生率也明显增高［30-32］。CURIGLIANO等［33］也发现，舒尼替尼与标准单药化疗方案相比，并没有改善晚期TNBC 患者的疗效。因此，舒尼替尼在治疗MBC 中基本以失败告终。近年来，一项关于舒尼替尼联合化疗新辅助治疗局部晚期乳腺癌和炎性乳腺癌患者的临床研究［34］结果显示，66 例患者的总体pCR 率为27%，TNBC 为27%，激素受体阳性疾病为28%。虽然该方案未达到预期的pCR 终点，但该联合方案具有一定的安全性且耐受性好，且ER+患者的应答率达到64%。表明在新辅助化疗中加入舒尼替尼可能对ER+患者有益。另外，为了观察舒尼替尼联合卡培他滨治疗三阴性乳腺癌的疗效，张婷等［35］发起一项临床研究，发现联合治疗组患者ORR（55.56%）和DCR（84.44%）明显高于对照组的ORR（31.11%）及DCR（55.56%），表明舒尼替尼联合卡培他滨对三阴性乳腺癌具有显著疗效，还发现舒尼替尼能够抑制血管生成因子合成，调节机体凋亡因子平衡，从而促进肿瘤细胞凋亡。

2 其他VEGFR-TKIs

培唑帕尼（Pazopanib）是一种多靶点小分子TKI。临床研究发现其在除肾癌之外的某些肿瘤中存在超说明书用药并取得良好疗效。但是已有的乳腺癌研究［36-37］中，培唑帕尼无论单药还是联合靶向在乳腺癌中均未取得确切的疗效

阿昔替尼（Axitinib）具有抗血管生成和抗肿瘤双重特性的强效TKI。一项Ⅱ期临床研究［38］显示，在MBC 一线治疗中，多西他赛联合阿昔替尼组和联合安慰剂组的mTTP 差异无统计学意义，但是可能对既往接受过辅助化疗的患者更有效。同时该类患者的ORR 也显著改善，提示阿昔替尼可能逆转化疗耐药。然而，联合组的毒性也明显增加，因此应考虑使用阿昔替尼替代方案或与其他毒性较小的化疗药物联合使用。另外，邵志敏教授团队发起的FUTURE-C-plus 研究［39］旨在评估法米替尼联合卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇（nab-P）一线治疗免疫调节型晚期TNBC 的临床试验正在开展中，且初步展现了颇具前景的疗效和安全性，期待法米替尼为晚期乳腺癌患者带来更大希望。

3 VEGFR-TKIs 相关不良反应

多数小分子抗血管生成药物常见不良反应包括高血压、手足综合征、骨髓抑制、蛋白尿、乏力、皮疹、出血及相关肝肾毒性等，但多数都可通过药物剂量的调整或对症处理进行控制。LIN 等［5］曾报道了阿帕替尼单药出现2 例3 ～ 4 级呼吸困难，这是之前未曾记录过的，给予临床医师警示，尤其是在肺部或心脏合并症患者中。培唑帕尼、舒尼替尼、索拉非尼等在联合治疗时大大增加了不良事件的发生率，例如严重高血压和心血管事件，甚至出现因治疗相关毒性反应而死亡的病例［40］。因此，在使用这类药物时，临床工作者应权衡利弊，选取更优的剂量或联合方案以达到疗效最佳、毒性最低。

4 VEGFR-TKIs 在乳腺癌中疗效受限的可能因素

4.1 VEGFR-TKIs 的耐药性与其他抗肿瘤药物一样，VEGFR-TKIs 的耐药性仍不可避免，是抗血管生成治疗失败的主要原因。大量研究表明［41］，对VEGFR 抑制剂的耐药机制分为以下几部分：（1）激活替代性促血管生成信号通路；（2）局部和远端基质细胞的生物学功能和特征的变化；（3）肿瘤血管化的替代模式（例如缺氧）。其次，由于VEGFR 和其他受体的激酶结构域相似，这些抑制剂对PDGFR、c-KIT 和FLT3 等其他靶标表现出交叉抑制活性，导致可能的脱靶效应。

4.2 缺乏明确的预测性生物标记物由于缺乏有效的预测药物和不良反应的生物标志物，临床治疗的获益可能会受限。目前，液体活检预测指标，包括循环肿瘤DNA、循环游离DNA 等，或是一种更可接受和可行的方法，用于调查癌症患者生物标记物水平与抗血管生成药物反应之间的临床相关性。但由于在血清或血浆检测到的生物标记物水平可能会随着肿瘤进展和治疗周期的变化而变化，导致在预测抗血管生成疗效方面可能不太可靠。研究者正在探索检测生物标记物的新技术（包括诊断成像评估、免疫组织化学分析），但因技术不成熟或有创操作可能给患者带来不同程度的风险，从而使其在临床应用中受到限制，因此该领域仍有很大的探索空间［42］。

5 总结与展望

综上所述，阿帕替尼、安罗替尼在晚期乳腺癌后线治疗中取得理想疗效，且安全性较高，但仍需扩大样本量进行Ⅲ期临床随机对照研究进一步确定疗效及毒性。其次，临床研究中大多数有效的VEGFR-TKI 类药物都是多靶点的，这些药物因选择性差、潜在毒性或代谢稳定性低而受到一定程度的限制，严重影响了其临床应用。因此，迫切需要开发高选择性的VEGFR 抑制剂。值得注意的是［43］，随着人工智能技术的先进发展，结构生物学领域得到无数的技术突破，这些发现通过基于结构的药物发现提供了对结构修饰的见解，并为双靶点抑制剂的鉴定提供了结构基础。因此，有必要进行更多的实验室研究和精心设计的临床研究，以改进现有的药物、方法和药物组合，取得更显著的疗效。

【Author contributions】CHE Yadan searched literature and wrote the article. LI Lixia revised the article. All authors read and approved the final manuscript as submitted.