基于21个队列研究的中国缺血性脑卒中患者复发风险预测模型构建与验证

张倩，魏朝洁，黄宏汰，阮贞，庞舒娴，汪莉

中国国家卒中登记（China National Stroke Registry，CNSR）研究通过调查既往发生缺血性脑卒中（ischemic stroke，IS）的患者发现，60%的首次发病患者存在复发风险［1］，且首次发病后6个月是复发风险最高的时期［2-4］。因此，采用适宜的方法评估患者的复发风险，并对其复发危险因素进行干预，对降低IS复发率、致残率等具有重要临床价值［5］。目前用于预测IS复发风险的常用工具主要为Essen卒中风险评估量表、卒中预测工具Ⅱ（Stroke Prognostic InstrumentⅡ，SPI-Ⅱ）、ABCD评分系统等，但其均是基于国外人群研发的［6］。中国人与欧美人在种族、体质以及卒中危险因素方面可能存在差异，且随着我国生活方式的改变，卒中患者有年轻化的趋势，各危险因素的赋分权重是否合理尚待证实［7］。国内有学者采用病例对照研究或队列研究的方法构建IS复发的预测模型［8-10］，但其多为小样本量、小范围研究，多数研究的代表性有限，在实际应用中指导意义不大。而基于高质量的队列研究及Meta分析结果建立预测模型可避免数据缺失，又可以保证充足的样本量，弥补回归模型的不稳定性。因此，本研究检索相关队列研究，对其进行Meta分析以确定中国IS患者复发影响因素，并基于上述影响因素构建中国IS患者复发风险预测模型，以期为临床医护人员筛选、管理IS复发高危患者提供循证证据支持。

1 资料与方法

1.1 Meta分析

1.1.1 文献纳入与排除标准 纳入标准：（1）研究对象为中国人群且年龄≥18岁的首次发病的IS患者，有明确的诊断标准；（2）研究类型为队列研究；（3）已发表的全文中、英文文献；（4）IS复发影响因素的定义明确（采用通用定义），可与其他文献数据直接合并或经转换后合并；（5）研究结果至少有1个影响因素且能获取其RR值及95%CI。排除标准：（1）重复发表的文献；（2）未通过质量评价的文献；（3）未提供完整数据，与第一作者或通信作者联系后仍无法获取完整数据的文献。

1.1.2 文献检索策略 计算机检索中国知网、中国生物医学文献数据库、维普网、万方数据知识服务平台、PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library公开发表的关于IS患者复发影响因素的文献，检索时限为2012年1月至2022年1月，并手动检索相应参考文献。采用主题词与自由词结合的形式进行检索。英文检索词为：“Stroke/Cerebrovascular Accident*/Brain Vascular Accident*/Apoplexy”“Recurrence/Recrudescence*/Relapse*”“Risk Factors/Risk Factor/Relevant Factor*/Influence Factor*”，中文检索词为：“卒中/中风/脑血管意外/脑梗死/脑缺血/脑血管病变”“复发/再发作/疾病复发”“危险因素/相关因素/影响因素”。

1.1.3 文献筛选、资料提取和文献质量评价 将检索到的文献导入Note Express以剔除重复文献；由2名具有循证护理学习经验的研究者独自浏览文献标题和摘要进行初筛，排除无关及不可利用的文献；之后下载初筛合格的文献，细读全文进行复筛，排除不合格文献；对于存在分歧的文献，经过讨论后由第3名研究者做最后决策。制定文献资料提取表，由1名研究者提取文献资料，另1名研究者进行核对，提取内容包括第一作者、发表年份、地区、研究类型、样本量、性别、年龄、随访时间、影响因素。采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）［11］评价文献质量，NOS主要从研究对象的选择、组间可比性以及结果测量3个维度、8个条目对文献质量进行评价，共计9分，评分越高表示文献质量越高，总分＞5分可认为是高质量文献。本研究选取NOS评分＞5分的文献。

1.2 中国IS患者复发风险预测模型的构建与验证

1.2.1 中国IS患者复发风险预测模型的构建 首先，根据Meta分析结果，选择所有影响因素并提取其合并RR值；然后，根据合并RR值及其95%CI计算各影响因素的β，计算公式：β=ln（RR）；接着，取β乘以10的近似数并保留1位小数（0～0.2保留为0，0.3～0.7保留为0.5，0.8～0.9保留为1.0），得出各影响因素的分值，制作中国IS患者复发风险评分表，其总分为各影响因素评分之和；最后，根据中国IS患者复发风险评分表总分计算IS患者复发概率。

1.2.2 中国IS患者复发风险预测模型的验证 回顾性选取2021年3月至2022年3月南宁市第二人民医院收治的IS患者348例作为验证集。纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）首次发病，且符合IS的诊断标准［12］；（3）随访时间＞6个月。排除标准：（1）临床资料不完整者；（2）失访者；（3）其他原因导致死亡者。收集患者复发的可能影响因素，包括：年龄、性别、规律运动（运动≥3次/周、≥30 min/次定义为规律运动）情况、饮酒情况、吸烟情况、高血压发生情况、糖尿病发生情况、冠心病发生情况、心房颤动发生情况、短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）发生情况、高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，HHcy）发生情况、抗血栓治疗（出院后遵医嘱服用抗血栓药物）情况。本研究已通过南宁市第二人民医院医学伦理会审查（编号：Y2022110）。使用验证集检验中国IS患者复发风险预测模型的预测效能。

1.3 统计学方法 运用Stata 20.0软件进行Meta分析。Meta分析时若文献数量过少，得到的合并结果不可靠，因此本研究原则上只纳入合并文献数量≥4篇的影响因素。以RR值为效应指标，计算合并RR值及其95%CI。采用Q检验和I2检验评估纳入文献的统计学异质性，若P≥0.1且I2≤50%表明各文献间不存在统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；若P＜0.1或I2＞50%表明各文献间存在统计学异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。采用Z检验判定Meta分析的合并RR值是否有统计学意义。采用Begg's检验和Egger's检验分析报道IS患者复发影响因素的文献的发表偏倚。采用ROC曲线、Hosmer-Lemeshow检验、校准曲线评估中国IS患者复发风险预测模型预测验证集IS患者复发的效能。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 初步检索到8 807篇文献，根据纳入与排除标准，最终共纳入21篇文献［13-33］，共涉及30 299例IS患者，其中病例组（IS复发）3 343例（IS复发率为11.07%），对照组（IS未复发）26 956例；男19 401例，女10 898例；随访时间6～72个月。文献筛选流程见图1，纳入文献的基本特征及NOS评分见表1。

表1 纳入文献的基本特征及NOS评分Table 1 Basic features and NOS score of the involved literature

图1 文献筛选流程Figure 1 Literature screening flowchart

2.2 Meta分析结果 31个影响因素中，16个影响因素的合并文献数量＜4篇，但本研究组认为BMI和HHcy与IS复发相关性较大，考虑到临床适用性将其纳入Meta分析中。Meta分析结果显示，年龄≥60岁、饮酒、吸烟、高血压、糖尿病、冠心病、心房颤动、TIA、HHcy是IS患者复发的危险因素，规律运动、抗血栓治疗是IS患者复发的保护因素（P＜0.05），见表2。

表2 IS患者复发影响因素的Meta分析结果Table 2 Results of meta-analysis of influencing factors of relapse in IS patients

2.3 发表偏倚 Begg's检验和Egger's检验结果显示，报道IS患者复发影响因素的文献无发表偏倚（P值均＞0.05），见表3。

表3 报道IS患者复发影响因素的文献发表偏倚分析结果Table 3 Results of publication bias analysis of literature reproting influencing factors of recurrence in IS patients

2.4 中国IS患者复发风险预测模型的构建 根据Meta分析结果，计算年龄≥60岁、规律运动、饮酒、吸烟、高血压、糖尿病、冠心病、心房颤动、TIA、HHcy、抗血栓治疗的β，分别为0.20、-0.33、0.24、0.13、0.10、0.26、0.36、0.32、0.27、0.62、-0.09，然后构建中国IS患者复发风险预测模型，见表4、图2。

图2 中国IS患者复发风险预测概率Figure 2 Prediction probability of recurrence risk of IS patients in China

表4 中国IS患者复发风险评分表Table 4 Recurrence risk scale for IS patients in China

2.5 中国IS患者复发风险预测模型的验证 验证集348例IS患者年龄（64.6±11.9）岁；其中男244例，女104例；规律运动130例；饮酒80例；吸烟96例；高血压210例；糖尿病60例；冠心病32例；心房颤动6例；TIA 12例；HHcy 112例；抗血栓治疗310例；随访时间6～30个月。中国IS患者复发风险预测模型预测验证集IS患者复发的AUC为0.909〔95%CI（0.838，0.980）〕，见图3。Hosmer-Lemeshow检验结果显示，χ2=9.892，P=0.195。校准曲线分析结果显示，中国IS患者复发风险预测模型预测验证集IS患者的复发率与实际复发率基本相符，见图4。

图3 中国IS患者复发风险预测模型预测验证集IS患者复发的ROC曲线Figure 3 ROC curve of risk prediction model for recurrence of IS patients in China for predicting the recurrence of IS patients in validation set

图4 中国IS患者复发风险预测模型预测验证集IS患者复发的校准曲线Figure 4 Calibration curve of risk prediction model for recurrence of IS patients in China for predicting the recurrence of IS patients in validation set

3 讨论

25%～30%的脑卒中患者为复发性脑卒中，且与首次发病相比，复发性脑卒中致残性、致死性更强，治疗费用也更多［34］。风险预测模型可以帮助医护人员评估患者当前的健康状态及未来患有某种疾病的风险［35］，IS复发风险预测模型可以识别IS复发的高危人群，对于及早采取有效的干预措施、实现IS的二级预防具有重要意义。目前，除了传统的风险预测模型如Cox比例风险回归模型和Logistic回归模型，新兴的预测模型如人工神经网络、支持向量机（support vector machine，SVM）、决策树算法、汇集队列风险方程（pooled cohort risk equation，PCRE）等也日益涌现。谭英等［36］、周怡茉［37］研究发现，上述新兴的预测模型均存在不同的优、缺点，其中人工神经网络模型相较于传统统计模型对资料分布形式的要求严苛，对资料利用度高，能够较好地拟合数据，但缺乏变量的输入准入和剔除原则；PCRE模型需经过较为繁琐的运算才能得到结果，因此使用的便捷性较差。目前常用的Essen量表、SPI-Ⅱ均是基于国外人群研发的评估工具，且只包含临床预测因子，方便医护人员对患者进行迅速评估，具有操作简单、评估指标容易获得的优点，但是没有考虑患者生活方式、二级预防用药等其他脑卒中复发的独立预测因子［6］。因而本研究遵循科学易用、证据充分的原则，将循证和临床相结合，筛选适宜的IS复发影响因素，并在此基础上构建中国IS患者复发风险预测模型。

目前关于IS复发危险因素的队列研究的样本量差异较大，且研究结果并不完全一致。而将多个同质研究定量合并，可扩大样本量，提高统计效能及估计效应值的精确度，增强研究结果的客观性和可靠性［38］。本研究检索IS患者复发影响因素相关队列研究，并对其进行Meta分析，结果显示，年龄≥60岁、饮酒、吸烟、高血压、糖尿病、冠心病、心房颤动、TIA、HHcy是IS患者复发的危险因素，规律运动、抗血栓治疗是IS患者复发的保护因素。王伟英等［39］研究显示，年龄≥60岁是IS患者复发的危险因素，本研究结果与之一致。随着年龄增长，老年患者动脉内膜长期受到各种因素影响，加速了动脉硬化和斑块的形成，从而增加IS复发风险。不良生活方式与IS复发的关系十分密切，吸烟、饮酒均可增加IS患者复发率。香烟烟雾可通过血管内膜诱发氧化应激反应，从而导致血管内皮功能障碍，促进动脉粥样硬化，可能导致IS复发［40-41］。研究表明，少量饮酒具有抗氧化、保护神经元的作用，但过量饮酒会导致高血压、血液高凝、心律失常及血管内皮细胞损伤，从而增加IS复发风险［42］，因此《2018年美国心脏协会/美国卒中学会急性缺血性脑卒中患者早期管理指南》［43］建议发生过IS的患者戒酒。研究显示，适当控制血压可使脑梗死复发风险降低50%，积极抗高血压对预防脑卒中复发有积极作用［44-45］。一项Meta分析结果显示，糖尿病是脑卒中复发的独立危险因素［46］。《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》［47］指出，血糖控制对2型糖尿病患者的大、中血管病变及微血管病变有保护作用，血糖控制不良与脑卒中复发有关。研究显示，复发与未复发的脑卒中患者冠心病发生率存在明显差异［48］，且有冠心病者发生脑卒中的风险比无冠心病者高2倍以上［49］。研究显示，心房颤动可引起IS的急性发作，而口服抗凝药可明显降低患者心房颤动发生风险［44］。据报道，心房颤动患者再次发生脑卒中的风险较高［50］，本研究结果与之相似。吕祥龙等［51］研究表明，TIA是IS的危险因素，因此临床医护人员要关注有TIA史的患者。多项研究表明，同型半胱氨酸升高是脑血管疾病重要的危险因素，与急性脑梗死的发生独立相关，而HHcy可以影响凝血功能，促进血小板聚集和黏附，导致血栓形成，从而增加IS复发风险［52-53］。规律运动可降低IS患者复发风险，因而应鼓励有IS或TIA史的患者每周至少进行10～150 min的有氧运动，而对于有运动障碍的患者，可考虑结构性物理治疗或康复训练［54-55］。《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》［47］推荐使用抗血小板药物来降低IS的复发风险，目前临床上常用的抗血小板药物有3种，分别为氯吡格雷、阿司匹林和阿司匹林/双嘧达莫。研究表明，坚持服用氯吡格雷和抗血小板治疗可以降低复发性IS的发生风险［56-57］。以上影响因素除年龄外，大多数因素是可控制的，这对IS复发的预防尤为重要。许多研究表明，有针对性和及时的干预，包括药物治疗和生活方式干预可以预防IS复发［58-59］。

本研究基于Meta分析结果构建的中国IS患者复发风险预测模型是在数学模型的基础上，对各IS复发影响因素进行赋值，能够迅速评估患者的复发风险。本研究结果显示，中国IS患者复发风险预测模型预测验证集IS患者复发的AUC为0.909〔95%CI（0.838，0.980）〕；Hosmer-Lemeshow检验结果显示，χ2=9.892，P=0.195；校准曲线分析结果显示，中国IS患者复发风险预测模型预测验证集IS患者的复发率与实际复发率基本相符；表明中国IS患者复发风险预测模型的预测效能及区分度均较好。

本研究将运算公式转化为评分表，可更简便、直观地呈现评估结果。同时，本研究可以为临床实践提供循证支持，为临床医护人员对IS患者的健康教育和行为干预提供更直观、有力的科学工具。通过模型计算患者当前的IS复发风险，然后将现存的高危因素去除，再次计算患者IS复发风险，得出二者之间的差值，让患者感知对高危因素的控制和做出行为改变的益处，促使其自发自觉地对IS复发的危险因素进行防控。研究者后续可将风险预测模型应用在患者的健康教育中，探索其在临床上的应用价值。但本研究尚存在一定局限性：本研究是基于Meta分析构建风险预测模型，很难获取原始资料，在合并影响因素时没有对不同的时间段进行亚组分析，仅对IS患者随访6个月后复发的影响因素进行分析，因此未来的研究可以对IS患者近期和远期的复发风险做进一步的分析；验证中国IS患者复发风险预测模型时采用的是单中心、小样本量的患者资料，该资料仅代表该医院患者，未来需要进行更大范围、更大样本量的研究进一步验证，以进一步完善该预测模型。

综上所述，本研究基于21个队列研究构建的中国IS患者复发风险预测模型由11个变量组成，包括年龄≥60岁、饮酒、吸烟、高血压、糖尿病、冠心病、心房颤动、TIA、HHcy、规律运动及抗血栓治疗。其对IS患者复发具有良好的预测效能和区分度，可以为临床医护人员筛选、管理IS复发高危患者提供循证支持，并为健康教育和行为干预策略的制订提供依据。

作者贡献：张倩进行文章的构思与设计，研究的实施与可行性分析，论文的撰写及修订；魏朝洁、黄宏汰负责数据收集、整理、分析；阮贞、庞淑娴、汪莉负责文章的质量控制及审校；汪莉对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。