中性粒细胞与淋巴细胞比值对STEMI再灌注损伤后微血管阻塞的预测价值

谭莹 毛雅晶 马楠 鲍雪 康丽娜 徐标

(1.南京大学医学院附属鼓楼医院心血管内科，江苏 南京 210008；2.南京大学医学院附属金陵医院，江苏 南京 210002)

急性冠脉综合征是全世界致死、致残的重要病因，以心脏血供突然减少为特征，包括ST段抬高心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction，STEMI)、非ST段抬高心肌梗死(non-ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)和不稳定型心绞痛。急性STEMI由完全冠状动脉闭塞引起，约占急性冠脉综合征的30%[1-3]。在心肌梗死急性期尽可能地减少心肌细胞的死亡，对于患者远期预后至关重要。目前对于急性心肌梗死最有效的治疗方式是血流再灌注治疗，临床上主要包括溶栓、经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)和外科冠状动脉旁路移植术[3-4]。通过这些手段可有效地恢复心肌血流，减少因缺血而导致的心肌细胞坏死。但有些情况下缺血后恢复血流会导致心肌细胞损伤甚至坏死，这一现象被称为心肌缺血再灌注损伤(ischemia reperfusion injury，IRI)[5]。再灌注造成的心肌“二次损伤”主要是心肌微血管阻塞(microvascular obstruction，MVO)[6]，会严重削弱再灌注治疗的效果[7]。心脏磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR)是目前临床上用于测量及评价MVO的最常用和最准确的手段。有研究[8]证明心肌梗死后早期MVO是接受血运重建的STEMI患者强有力的独立预后指标，且2.6%的MVO与左心室的比值是最强独立预测因子。

目前有研究[9]表明急性心肌梗死期间更高的白细胞计数(white blood cell count，WBC)和中性粒细胞数与较大的梗死面积和广泛的MVO有关。中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)反映血液系统中淋巴细胞与中性粒细胞之间的平衡。有研究[10-11]表明，NLR与急性心肌梗死不良事件的发生存在相关性，且对急性心肌梗死患者的预后有一定的预测价值。提示在急性心肌梗死的预后评价中，NLR可能有着重要的作用。

本研究通过分析接受急诊PCI的STEMI患者的术前血常规及术后1周CMR等结果，确定了NLR与MVO的关系，找到了一个新的行PCI术后STEMI患者预后的预测指标，为STEMI患者进行预后分析、随访管理及临床决策提供一个简便和关键的替代指标。

1 研究对象和方法

1.1 研究对象

本研究为单中心回顾性研究。选取从2018年10月—2020年12月在南京大学医学院附属鼓楼医院接受急诊PCI且术后1周行CMR检查的86例STEMI患者为研究对象，男性74例，女性12例，年龄26～85岁，平均62岁，纳入标准：(1)符合急性STEMI诊断标准，参考2019年《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》[12]；(2)发病12 h内接受直接PCI；(3)年龄≤85岁；(4)签署知情同意书。排除标准：(1)既往有Q波心肌梗死史、严重瓣膜病、心包炎、心脏压塞、心肌病、慢性心力衰竭和心源性栓塞史；(2)入院时血流动力学障碍、休克或呼吸衰竭；(3)持续性心动过速、恶性心律失常、完全性房室传导阻滞、新发完全性左束支传导阻滞和起搏器植入者；(4)急性心肌梗死伴机械性并发症(如室间隔穿孔和乳头肌断裂等)、左室巨大室壁瘤需行外科手术者；(5)急性感染性疾病；(6)乙肝、丙肝或获得性免疫缺陷综合征患者；(7)血液系统疾病，如血小板减少(<100×109/L)、严重贫血(血红蛋白<80 g/L)和白血病等；(8)严重肾脏疾病，肌酐清除率<30 mL/min，血清肌酐>133 μmol/L；(9)肝功能明显异常，谷草转氨酶>3倍正常值上限；(10)认知功能障碍、痴呆和严重精神病患者；(11)伴有严重肢体残疾影响定期随访的患者；(12)其他严重未控制的各系统疾病或导致预期寿命<1年的患者；(13)准备或已妊娠、哺乳期的女性患者；(14)带有心脏起搏器和神经刺激器者，眼球内有金属异物或体内有各种金属植入物的患者；(15)曾做过心脏手术并带有人工心脏瓣膜者；(16)曾做过动脉瘤手术及颅内带有动脉瘤夹者；(17)幽闭恐惧症患者；(18)不能或不愿签署知情同意书的患者。本研究经南京大学医学院附属鼓楼医院伦理委员会批准(批准号：2021-531-02)。

1.2 研究方法

1.2.1 分组依据

根据MVO与左心室的比值≥2.6%为重度MVO组，MVO与左心室的比值<2.6%为轻中度MVO组[8]。

1.2.2 临床资料收集

以医院HIS系统导入、问卷调查等方法收集患者资料，包括年龄，性别，既往史(高血压、2型糖尿病和心脑血管疾病病史)，心血管疾病相关用药史：抗血小板药(包括阿司匹林、氯吡格雷和替格瑞洛)、抗凝药物(包括华法林和利伐沙班等)、他汀类药物、β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitior，ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(angiotensinⅡ receptor blocker，ARB)、钙通道阻滞剂(calcium channel blocker，CCB)、硝酸酯类、口服利尿剂，个人史(吸烟和饮酒史)，入院时生命体征(心率和血压)等。

1.2.3 实验室检查

患者急诊PCI术前行急诊血常规检验(包括NLR)、肌钙蛋白T、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)，术后第二天行生化全套检查，其中包括甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、肌酐、估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)[根据MDRD改良公式：eGFR=186×血肌酐(μmol/L)-1.154×年龄(岁)-0.203×0.742(女性)×1.233(中国人)计算]等指标。

1.2.4 CMR检查

患者在PCI术后1周内行CMR检查，专业的影像科医生分析CMR结果，观察心脏MVO形成面积，计算MVO与左心室比值。

1.3 统计学方法

以MVO与左心室比值2.6%作为分割值，将MVO患者分为两组：重度和轻中度MVO组。使用Kolmogorov-Smirnov检验连续性变量正态性。正态分布数据用均值±标准差描述，使用Studentt检验进行组间比较。非正态分布数据用中位数(四分位数间距)描述，使用Mann-WhitneyU检验进行组间比较。分类变量以个数和百分比表示，并通过卡方检验或Fisher精确检验进行组间比较。使用单因素逻辑回归分析与MVO分组有关的因素，进一步将单因素分析中P<0.05的所有基线变量纳入多因素逻辑回归模型，计算其对应的优势比和95%置信区间，双侧检验P<0.05被认为具有统计学意义。所有统计分析均使用IBM SPSS软件包(IBM SPSS Statistics 25)进行。

2 结果

2.1 基线资料比较

两组患者的年龄、性别构成比、体重指数、高血压病史、糖尿病病史、冠心病家族史、吸烟史，入院时的心率、血压以及入院前的口服药物(抗血小板药、抗凝药物、他汀类药物、β受体阻滞剂、ACEI/ARB类药物、CCB类药物、硝酸酯类药物和口服利尿剂)比较，均无统计学差异(P>0.05，表1)。

表1 轻中度MVO组和重度MVO组的基线资料比较

2.2 两组患者的急诊CRP水平、肾功能、术后血脂水平和心脏彩超射血分数值比较

PCI术后1周内，心脏射血分数(ejection fraction，EF)值在两组患者中存在显著差异(P<0.05，表1)，术前的急诊CRP及术后LDL-C水平在两组不同程度的MVO患者中无明显差异(P>0.05，表1)，结果提示EF值大小和MVO的严重程度相关，更低的EF值提示更严重的MVO。

2.3 两组患者的PCI术前急诊血常规中白细胞分类及NLR比较

轻中度和重度MVO患者的急诊PCI术前的NLR值分别为3.63(2.47～5.19)和6.21(4.19～9.86)，重度MVO组的NLR值显著高于轻中度MVO组(P<0.05，表1)，WBC和中性粒细胞百分率在两组患者中也存在显著差异(P<0.01，表1)，淋巴细胞百分率则在重度MVO患者组更小(表1)。

2.4 MVO相关因素的逻辑回归分析

以MVO为因变量，患者的临床特征(吸烟史和舒张压)、eGFR、甘油三酯、总胆固醇、LDL-C、心脏彩超EF值以及NLR为自变量，将所有自变量分别纳入方程，进行单因素逻辑回归分析，结果显示NLR、舒张压和EF值是MVO的主要危险因素，将单因素回归分析中P<0.05的因素纳入到多因素分析中，结果显示NLR、舒张压和EF值为MVO严重程度的危险因素(P<0.05，表2)，与MVO的严重程度呈明显相关性。

表2 MVO危险因素的逻辑回归分析

2.5 NLR对STEMI患者PCI术后重度MVO的预测价值

以NLR为自变量，MVO为因变量，计算受试者操作特征(receiver operator characteristic，ROC)曲线下面积(area under the curve，AUC)为0.746，NLR对MVO的截断值是4.210 3，NLR对重度MVO的敏感性是76.3%，特异性是66.7%(图1)。

图1 NLR对STEMI患者PCI术后重度MVO的ROC曲线

3 讨论

本研究通过分析PCI术前WBC、NLR、急诊CRP与PCI术后CMR检查MVO的关联，发现PCI术前NLR越高或EF值越低，PCI术后MVO与左心室比值则越大。MVO是IRI和梗死面积的主要原因，重度MVO提示急性心肌梗死患者PCI术后更差的预后和更易发生不良心血管事件[7]。本研究发现NLR是MVO严重程度的独立预测因子。并且NLR代表两个重要的免疫途径：中性粒细胞和淋巴细胞，因此NLR这个指标具有更好的稳定性，不会因各种生理、病理或物理因素而改变[13]。

在本文的研究中，笔者通过分析MVO相关的危险因素，包括血常规及分类、肾功能、血脂水平、心脏彩超EF值和CRP水平等与不同程度MVO的相关性，发现NLR、舒张压和EF值为MVO严重程度的危险因素，与MVO的严重程度呈现一定的相关性。单因素逻辑回归分析发现NLR、舒张压和EF值是重度MVO的主要危险因素，多因素逻辑回归分析发现NLR、舒张压和EF值为MVO严重程度的危险因素，与MVO的严重程度呈现一定的相关性。本研究中的ROC曲线结果发现NLR为4.210 3时，ROC的AUC为0.746，敏感性是76.3%，特异性是66.7%，这在临床中对于MVO的严重程度的预测提供一定的帮助。

STEMI后IRI仍是临床尚无有效治疗方法的关键问题[14]。心肌IRI后早期抗炎治疗被认为有利于缺血心肌的修复和更好的预后[9]。先前的研究[15]表明，在冠心病患者或冠心病高危患者的全血计数中，在所有其他参数中，NLR升高是心血管风险的最有力预测因子。已有荟萃分析[16]发现NLR与心肌梗死预后明确相关，为介入术后STEMI的预测因子，NLR越高，病情越重，预后不良，这与本研究的结果一致。也有研究表明急性心肌梗死患者入院时中性粒细胞计数增加与充血性心力衰竭的早期发展显著相关[17-18]，而淋巴细胞在STEMI患者中减少被认为是内源性皮质醇升高介导的应激反应[19]。NLR是包含了中性粒细胞和淋巴细胞两种白细胞类型的预测MVO严重程度的单一危险因子，因此它具有更好的预测价值。

笔者的研究结果显示急诊PCI术前的NLR升高，急性心肌梗死缺血再灌注后1周内MVO严重程度更高。急诊PCI术前WBC和NLR是STEMI患者IRI的独立预测因素，且简便快捷[20]。血常规是临床上最常见及较快速的急诊常规检验，建议常规计算STEMI患者的术前NLR，NLR可协同中性粒细胞百分率和Killip分级等对行再灌注的STEMI患者进行危险分层，为STEMI患者的短期和长期预后提供更多的参考价值[21]。

笔者的研究是在入院时仅评估一次急诊血常规的NLR，心肌梗死急性期(例如1个月和6个月)后并未评估NLR，并未分析其与MVO的改变或是长期预后的关系。本研究为单中心回顾性研究，样本量较少，仍存在未知变量对各组间数据的影响，其相关因果关系仍需扩大样本量进一步统计分析。

综上所述，笔者认为急诊PCI术前NLR与接受直接PCI的STEMI患者再灌注后的MVO严重程度相关，可成为评估STEMI患者预后的替代指标，CMR可作为STEMI患者评估PCI术后MVO的重要诊断工具，CMR的MVO测量结果可成为STEMI患者PCI术后随访过程中的重要参考。