心肾综合征的中西医临床研究进展

李嘉茵 赵钢

心肾综合征（cardio-renal syndrome，CRS）这一概念最早提出时仅用来代指单纯由于心衰所导致的肾功能不全[1]。2005 年由荷兰学者所调查的研究表明，心衰合并肾功能不全的患者发病率和死亡率均呈现逐年上升趋势。2008 年，Ronco 等[2]将心肾综合征定义为心脏或者肾脏任意一个器官发生急性、慢性功能不全进而导致另一器官出现急、慢性功能损伤的一种临床综合征。心脏和肾脏是人体内两个十分重要的器官，它们共同维系着人体的正常生命活动，其任一器官发生功能紊乱都可能造成另一器官的功能恶化。随着现代社会进步和人口老龄化的加重，慢性心肾疾病发病率逐年上升，但其存在治疗效果较差、死亡率高等临床问题。接下来本文尝试从中西医的角度对心肾综合征的临床研究进行综述，旨在为治疗CRS 提供更好的思路。

1 CRS的分类和流行病学调查

2010 年，ADQI 和KDIGO 等学者根据心肾之间的临床表现、病理生理等特点将CRS 细分为五个亚型。Ⅰ型是由于急性心力衰竭引起急性肾脏损伤，称为急性心肾综合征；Ⅱ型：慢性心肾综合征，由于慢性心功能不全引起慢性肾功能恶化；Ⅲ型为急性肾心综合征，肾功能急性恶化导致急性心衰；Ⅳ型即由于原发性的慢性肾功能不全等肾脏病最终造成心脏的损伤，称为慢性肾心综合征；Ⅴ型为急性或慢性的全身系统疾病最终导致的心功能、肾功能损伤，如败血病、系统性红斑狼疮、糖尿病、血管炎等。

2006 年国外学者调查发现63%的慢性心衰患者伴有肾功能的损伤[3]。为了进一步深入研究，美国急性失代偿性心力衰竭档案数据库（ADHERE）共纳入270 所医院，十万例心衰患者进行调查统计，结果表明，30%的心力衰竭患者都伴有慢性肾功能异常，其中血肌酐＞2 mg/dL 的患者占20%[4]。中国心衰患者注册登记研究（China-HF）为全面调查我国整体心力衰竭患者状况于2012-2014 年进行了一项国内最大规模、中心性的住院心衰患者前瞻性研究，国内共88 家医院8 516 例患者参与了调查，研究表明慢性肾脏病在我国心衰并发症中占（29.7%）[5]。

2 CRS的西医发病机制和治疗现状

2.1 CRS 西医发病机制 CRS 的发病机制非常复杂，且尚未明确，仍在不断深入研究中。目前临床上较为公认的发病机制主要为血流动力学改变、交感神经系统（sympathetic nerv-ous system，SNS）兴奋、氧化应激、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）过 度激活和炎症反应等。（1）血流动力学改变：心衰患者心排血量减少，导致肾脏血流灌注量降低，长期引起肾小球滤过率降低，持续的低滤过压和低灌注压造成肾脏组织缺血、缺氧，最终导致肾功能损伤[1]。同时心衰患者由于心输出量减少和水钠潴留，心脏前负荷增加，引起静脉系统淤血，如中心静脉压、右房压升高，肾静脉压力也随之升高，导致排钠减少，肾小球滤过率降低，进一步损伤肾脏[6]。（2）交感神经系统（SNS）兴奋：在心衰的早期，心脏供血减少，压力感受器反射可以激活SNS，增加心输出量和心肌收缩力，并刺激肾素的分泌，对细胞外血容量、血压进行长效调节。但是SNS 的长期过度激活可能引起压力感受器紊乱，造成心律失常、水钠潴留、肾血管过度收缩引起肾血流量下降，并通过促进肾素、神经肽Y 释放及ROS 生成等，引起炎症反应[7]。（3）RAAS 过度激活：心衰时全身有效循环血容量不足，肾灌注压降低，代偿性激活RASS 系统，通过分泌血管紧张素Ⅱ和醛固酮等，来增加肾小管重吸收，保证重要器官供血。RASS 系统过度激活，引起血管收缩、平滑肌增生、水钠潴留，同时促进氧化应激反应和炎性因子释放，进一步加重心肾损害，最终造成不可逆的心室重构和肾纤维化[8]。（4）氧化应激：一氧化氮（nitric oxide，NO）是一种通过扩张血管以实现对血压和细胞外液容量调控的血管活性物质。活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）则参与高压的形成，促进细胞凋亡，对NO 的调节具有抑制作用，两者常处于一种动态平衡[9]。当ROS 升高或NO 生物学效应降低，会引起血管内皮功能损伤并增加炎症反应发生，增加交感神经活性并收缩肾血管，进一步激活RASS。（5）炎症反应：炎症反应常见于心脏和肾脏疾病中。各种炎症因子如C 反应蛋白、IL-10、TGF、IL-6、肿瘤坏死因子-α 等作用于血管内皮成损伤，引起细胞功能异常。

2.2 CRS 西医治疗现状 CRS 的临床治疗仍处于早期的对症探索状态，目前尚未有十分有效的治疗方案。治疗时常以保护心肌、改善心功能和肾功能、延缓CRS 发展进程、防治并发症等目的为主。

利尿剂作为临床治疗CRS 的常用药物一直备受争议。临床使用利尿剂能够有效地降低心脏负荷，改善心功能，然而长期使用，会造成患者全身循环血量减少，引起GFR 下降和肾脏血流灌注压降低，进而加重肾脏损害[10]。赵英雄等[11]研究表明，持续注射小剂量呋塞米、多巴胺可以有效改善CRS 患者的心肾功能。

ACEI 和ARB 其一方面可以阻止RASS 激活，保护心脏肾脏的血管，延缓CRS 恶化进程；另一方面则会减少肾脏的血流灌注，造成肾功能损伤。所以临床应用时应以最低剂量开始谨慎服用，并在开始和调高剂量期间监测肾功能和血钾水平，以便及时调整用药，减少肾脏恶化的可能[12]。

贫血为CRS 的常见临床并发症之一，目前临床常使用促红细胞生成素（EPO）治疗。主要通过其刺激红细胞生成，提高组织氧含量的功效，有效纠正贫血，并从根本上改善肾性贫血的症状，提高患者免疫力和抵抗力，保护肾脏。同时EPO也可以通过缩小心梗面积，减少凋亡的心肌细胞数量，同时促进血管的新生，从而起到直接保护心脏的作用[13]。

近些年临床使用如重组脑钠肽（rhBNP）、托伐普坦、伊伐布雷定、前列地尔、左卡尼汀等药物在临床的应用均带来了不错的效果。例如研究显示前列地尔可以有效降低Ⅰ型心肾综合征炎症因子水平，并显著改善老年CRS 患者的心、肾功能[14-15]。并且有最新研究指出，HIF 稳定剂可以通过调节能量代谢、基因转录、细胞凋亡等多种途径，介导对血流动力学障碍、炎性反应、氧化应激等CRS 的发病机制的影响。虽然其仍存在一定的负性反应，但不失为一个临床可继续研究的治疗方向[16]。

对于临床上药物治疗不明显的患者可以在常规用药的基础上加用血液净化治疗，能有效地排出体内多余水分，减轻心脏负荷，加大肾脏血流量，改善患者心、肾功能的同时还可以维持水电解质平衡[17]。

3 CRS中医病因病机和治疗现状

3.1 “心肾相交”理论 传统医学对于心肾综合征并无确切的定义，常根据其胸闷、心悸、肢肿、喘促、咳嗽等症状，归属于“痰饮”“心悸”“喘证”“肺胀”“水肿”等范畴。心，君主之官，主神明，主行全身血脉，生血行血；属阳，属火，位居于胸中，可以温煦全身血脉并推动气血运行。肾，先天之本，属阴，属水，主藏精，位居于腹中，可以促进人体的生长发育和生殖。对于中医来说，心肾之间存在的一定的生理关系，常将其称为“心肾相交”[18]，如果继续细分又可以包括水火既济、君相位安、精血同源及经络相连等内容。“心肾相交”这个理论名称，最早起源于《内经》。《格致余论》云：“心为之火居上，肾为之水居下，水能升而火能降，一升一降，无有穷也。”表明心火可以下注于肾，则肾水得到心阳的温暖而不至于过度寒冷；而肾水也可以向上滋养心阳，则心火得到肾水的滋养而不至于过度亢盛，致以心肾之间阴阳相互转化，维持两个脏腑阴阳平衡，即“水火既济”。心阳作为人体的君火位居于上方，相当于一身之主宰，可以统帅相火；肾阳作为人体的相火位居于下方，主要以不断上助君火，禀命行令，二者各司其职、各安其位，则阴阳相衡。精、血同出于体内的水谷精微。《灵枢》：“肾足少阴之脉……从肺出，络心，注胸中。”心、肾二脏同归属于少阴经，足少阴肾经分支可联络于心注于胸中；足少阴肾经其直者“循喉咙，挟舌本”，舌为心之苗，两者经络相连[19]。所以肾精可循其经络上注于心，与心血相合而化生为血，故心血充盈可转化为肾之精，肾精充沛又可转化为心之血[20]。

3.2 CRS 中医病因病机 心肾综合征其实是机体“心肾不交”即，心肾两脏之间阴阳、水火、升降失调所表现出来的一组临床病症。病位主要在心、肾，同时与肺、脾、肝等脏腑相关联。其基本病因病机为本虚标实，以脏腑亏虚、心肾失交、水火不济、阴阳不调为本，以湿、毒、痰、瘀等病理产物为标。周育平等[21]结合临床认为心肾不交是CRS发病的关键，水湿内停是其主要病理产物，应将交通心肾法作为治疗心肾综合征的主要治法。邢海涛等[22]认为“血不利则为水”是CRS 的关键病机。心衰患者心阳气亏虚致“血不利”，气滞血瘀，水湿内停；心阳不振，无以推动气血运行，瘀阻肾络，经脉不畅，肾失所养，日久伤肾，蒸腾气化失司，水湿内蕴，可上泛阻遏心阳。刘倩等[23]基于《金匮要略》水气病的诊疗思维出发，认为CRS 的主要病机为心肾二脏阳气不足，津布不畅，水液积聚，阳虚水泛，致使脏腑受累，功能减退。治疗时应形气神同调，病症证同治，可以用木防己汤加减对症治疗。

3.3 CRS 中医治疗进展 目前中医对于心肾综合征的治疗并无明确方剂应用，主要根据其病因病机，以交通心肾、益气温阳、活血利水、通腑泄浊为主。周卫国等[24]选取心肾综合征患者共66 例，对照组予强心、利尿、降压、抗心律失常等西医治疗，治疗组则加服济生肾气丸加减。服药四周后，治疗组临床疗效明显高于对照组；两组肌酐（Scr）、血浆B 型脑利钠肽前体（Pro-BNP）、血光抑素（Cys C）均有所下降，且治疗组Scr、Pro-BNP、Cys C 水平均低于对照组。徐敏等[25]纳入早期Ⅱ型心肾综合征患者76 例，随机分为对照组和观察组各38 例，观察组在抗心衰治疗基础上加服温阳利水剂，疗效显著，观察组Pro-BNP、Cys C、GFR 水平较对照组下降明显。蒋伟芳[26]共选取60 例CRS 患者，并对治疗组在西医治疗基础上加服温阳泄浊方，一个月后，两组在心肾功能指标如LVEF、BNP、GFR 等方面均有所好转，治疗组的疗效更加显著，且总有效率明显优于对照组。郑启艳等[27]采用Meta 分析，共采用1 011 例CRS 患者、12 篇RCTs，评价益气活血温阳利水法配以西医治疗心肾综合征，结果表明运用益气活血温阳利水法配以西医基础治疗方法能明显改善患者心、肾功能。方芳等[28]共纳入128 例CRS 患者，随机分为两组各64 例，治疗组加服益气化瘀平肝滋肾法治疗（黄芪60 g，党参30 g，鸡骨草30 g，鹿衔草30 g，丹参15 g，川芎15 g，山萸肉10 g，淫羊藿10 g，茯苓10 g，白术10 g，泽兰10 g，砂仁10 g），结果表明，益气化瘀平肝滋肾法能更好地提高患者治疗效果和心肾功能，且不会增加不良反应发生率。

综上所述，目前对于CRS 的了解仍不够透彻，且在病理生理机制和治疗方案上尚无明确论述。同时中西医结合的治疗方法在临床上取得了不错疗效，但是在降低致死率上仍有所不足。我们应该对CRS的发病机制，病因病机和早期相关生物标志物进一步研究，以达到早期发现并延缓疾病发展的作用。同时结合中西医理论体系，制定合理的中西医诊疗指南，实现中西医优势互补，为患者提供更好的临床治疗。