中西医结合治疗激素抵抗型肾病综合征的研究进展

田文选，戴恩来

（甘肃中医药大学中西医结合学院，甘肃 兰州 730000）

肾病综合征（nephrotic syndrome，NS）是由一组具有类似临床表现、不同病因及病理改变的肾小球疾病构成的临床综合征，常表现为大量蛋白尿、高度水肿、高脂血症及低蛋白血症等典型症状。激素抵抗型肾病综合征（steroid-resistant nephrotic syndrome，SRNS）是指肾病综合征患者使用常规剂量的激素治疗8～12周无效，或初始激素治疗有效，复发后再次使用激素治疗无效的情况，该疾病的发病原因有肾脏病理类型、免疫因素、遗传原因及激素受体或耐药基因表达异常等，由于SRNS治疗难度大，缓解率低，长期大剂量使用激素的并发症多，所以SRNS是肾病领域治疗棘手的疑难病症之一[1-2]。中医学对SRNS的认识见于“尿血”“水肿”“虚劳”等，中西医结合治疗SRNS患者临床效果较佳，可有效缓解患者临床症状，减轻肾功能的损伤程度，降低免疫抑制剂的不良反应，具有良好效果。基于此，现就中西医对SRNS的病因病机及西医治疗、中医治疗、中西医结合治疗等方法进行综述，现报道如下。

1 中医对SRNS的认识

在中医学中，SRNS属于“水肿”“腰痛”“尿浊”等范畴，但大多归属于“水肿”范畴。《景岳全书·肿胀》指出，“凡外感毒风，邪留肌肤，则亦能忽然浮肿”。风邪易袭阳位指风邪袭人常伤及上部，肺为脏腑最高处，风为百病之长，风寒或风热之邪，侵袭肺卫，肺失通调水道，水液代谢不利，则发为水肿。目前，中医界对SRNS的病机主要概括为肺、脾、肾亏虚为本，湿热、瘀血为标，本虚标实，虚实夹杂，从而导致病情迁延难愈、易反复，同时根据SRNS的病因将其分为脾肾阳虚、湿热壅盛、瘀水互结等，主张对患者情况予以相应的中医治疗。

1.1 脾肾阳虚肾为主水之脏，脾主运化水湿，肾气肾阳气化，开合有度；须脾气脾阳协同，土能制水。当肾虚气化失司，影响脾阳运化，致脾虚水湿不运，发为水肿。正如《诸病源候论·水肿病诸候》指出，“水病者，由肾脾俱虚故也。肾虚不能宣通水气，脾虚又不能制水，故水气盈溢，渗液皮肤，流遍四肢”。有研究证明，右归丸能有效提升SRNS大鼠血清总蛋白、白蛋白含量，降低SRNS大鼠24 h尿蛋白、血肌酐及血尿素氮水平，从动物模型实验方面证实了SRNS存在脾肾阳虚证的事实[3]。

1.2 湿热壅盛湿热毒邪内侵，或郁滞三焦，或郁于中州，使脾气转输失职，无权散津上归于肺，肺失通调，于是肺脾同病，水液代谢失调而发为水肿。潘曌曌等[4]认为，“湿热”是贯穿肾病始终的病理产物，脾肾亏虚导致患者水液代谢功能紊乱，湿热困脾，脾失健运，湿泛溢肌肤形成水肿，又成为新的致病因素，水湿与脾肾之间互为因果损伤，形成恶性循环。

1.3 瘀血阻滞瘀血与SRNS发病原因密切相关，其既是SRNS的病理产物又是SRNS的致病因素。《素问针解》指出，“水肿必血瘀，瘀行水易退”。脾肾气虚，水湿内蕴，日久气机不畅，闭阻脉络，脉道不利，血停为瘀，瘀血不去，新血不生，又可致血虚，血气运行不利，更加重了络脉阻滞状态。陆文等[5]发现，SRNS患者机体多处于高黏状态，患者血栓素A2水平明显增高，血小板聚集明显增强。

2 西医对SRNS的认识

SRNS致病因素较繁杂，不同患者具有不同病因，SRNS发病原因既与患者自身体质及病症性质相关，也与治疗不规范有关，包含糖皮质激素（GC）治疗因素、不同病理类型的肾脏病、甲状腺功能减退等。

2.1 GC治疗因素GC治疗NS的机理主要是通过与胞浆中的糖皮质激素受体（GR）结合，结合后GR通过构象变化，与伴侣蛋白解离，进入细胞核和线粒体，形成GC-GR复合物后进入细胞核，发挥免疫抑制和抗炎作用。GC反应元件GR包含GRα、GRβ两种亚型，GRα数量的变化和功能状态与GC的敏感性密切相关，所以，GRα的变化和干扰以上任何过程的因素都会影响GC的疗效。有关研究发现，GRβ表达异常增高导致GRα与GRβ比值降低，使细胞对GC的敏感性降低，进而导致SRNS的出现；GR的表达水平本身也能被GC下调，从而引起GRα与GRβ的比值降低，造成相关的激素抵抗[6]。

2.2 不同病理类型的肾脏病不同病理类型的NS也会导致激素抵抗，引发SRNS。朱光华等[7]通过观察250例SRNS患者的病理类型分布与特点发现，局灶节段性肾小球硬化（focal segmental glomerluar sclerosis, FSGS）、系膜增殖性肾炎（mesangial proliferative glomerulonephritis,MsPGN）、微小病变性肾病（minimal changes disease,MCD）等病理类型都可能表现为激素耐药，主要集中于FSGS、MsPGN，其次MCD、MsPGN两种病理类型和FSGS之间存在转型，因此NS中病理类型的确诊及早期诊断在SRNS中需重视。国外亦有研究发现，FSGS是SRNS最常见的病理类型，其次是MCD[8]。

2.3 免疫与遗传因素SRNS是一种自身免疫性疾病，其发病主要与体内T淋巴细胞功能紊乱（数量异常、各亚群比例失调）相关[9]，因此临床上常用免疫抑制剂治疗SRNS，且疗效确切。此外，相关研究表明，30%～40%的SRNS患者发病与足细胞蛋白编码基因的突变相关，尤其是足细胞的裂孔膜蛋白和骨架蛋白相关基因、核蛋白相关基因、线粒体辅酶Q合成蛋白相关基因、溶酶体相关蛋白基因，主要包括NPSH1、NPSH2、CD2AP、ACTN4、INF2、ADCK4、WT1及免疫相关基因等[10]。目前有70多个编码足细胞相关蛋白的基因突变被认为是SRNS的发病原因。

3 中医治疗SRNS

《素问·汤液·醪醴论》中指出，“平治于权衡，去宛陈莝……开鬼门，洁净府”，为后世医家治疗水肿病奠定了理论基础。《金匮要略》中记载：“诸有水者，腰以下肿当利小便，腰以上肿当发汗乃愈”。宋代严用和将水肿分为阴水、阳水两大类，主张“阴水为病，脉来沉迟，色多青白，宜用温暖之剂”和“阳水为病，脉来沉数，色多黄赤，宜用清平之药”的治疗法则。

3.1 中药汤剂治疗中医学的最大优势是辨证论治，个体化治疗方案，在辨证论治中，辨证是一切的前提，辨证的准确性与疗效有直接关系。张毅等[11]采用数据挖掘的方法发现难治性肾病综合征（refractory nephrotic syndrome，RNS）虚证以脾肾阳虚多见，实证以湿热多见，临床上多以补气药、利水消肿药，固精、缩尿、止带药，清热凉血药及活血化瘀药之间的配伍治疗RNS。孙忠康[12]认为，SRNS符合久病入络的临床特点，其认为SRNS的病机为元气虚弱，脾、肺、肾三脏功能失调，脏腑气血、阴阳不足而致,脾虚则精微物质生化无源，脾肾气虚则固摄无权，机体精气更亏，脾肾久病累及肝脏，肝失疏泄，气机不畅，并发瘀血，从而出现脾肾气虚，瘀血内阻之象，故用益气活血通络之补阳还五汤加减治疗SRNS疗效显著，在诱导缓解、减少复发、抗纤维化、保护肾功能等方面有较好的疗效。

3.2 中成药治疗中成药是以中医理论和中药材为主体，按规定的处方和制作工艺，加工成的中药制品。雷公藤多苷是从雷公藤根提取精制而成的一种脂溶性物质，具有免疫抑制、抗炎、抑制细胞外基质合成及肾组织纤维化等作用，被广泛运用于各种肾脏病的治疗中[13]。万林等[14]将187例RNS患者采用双盲法分为两组，对照组83例，予西医常规治疗；实验组104例，予以口服雷公藤多苷片治疗，结果发现雷公藤多苷片可有效降低RNS患者血脂水平、尿蛋白含量以及尿蛋白肾损伤分子1的含量，对一般激素治疗无效的RNS患者治疗效果显著，见效快。除雷公藤多苷外，还有百令胶囊、昆仙胶囊中均含有具备抗炎、免疫调节等作用的中药成分，通过发挥抗炎、抗脂质过氧化、调节机体免疫力、抑制蛋白尿大量排泄及保护肾脏功能等机制对SRNS发挥治疗作用。

4 西医治疗

西医对SRNS的治疗包括特异性治疗和非特异性治疗两种，特异性治疗包括GC、免疫抑制剂等治疗；非特异性治疗包括一般治疗、对症治疗、并发症治疗。特异性治疗是以降低尿蛋白为核心，其需要根据患者不同的临床表现、病理类型来制定相应的治疗方案。以下将简单叙述特异性治疗的相关典型药物。

4.1 GCGC具有强大的抗炎、抑制免疫作用，GC治疗SRNS主要通过抑制醛固酮和抗利尿激素的分泌达到利尿消肿，减少、消除尿蛋白的目的[15]。常见的GC类药物有醋酸泼尼松、甲泼尼龙等，其中醋酸泼尼松作为一种肾上腺皮质激素类药物，能通过抑制白细胞、巨噬细胞在炎症部位的聚集，同时抑制细胞介导的免疫反应，进而在一定程度上改善SRNS患者的症状[16]。甲泼尼龙也是治疗SRNS的常用药物，主要用于抗炎和抑制多种细胞因子的合成，减少渗出、细胞增生和浸润，改善肾小球基底膜的通透性[17]。

4.2 免疫抑制剂免疫抑制剂通过阻断细胞代谢途径和抑制细胞增殖，而发挥抗肿瘤及抗免疫的作用。目前主要用于临床的免疫抑制剂有：①环磷酰胺是治疗SRNS的常用药物之一，其属双功能烷化剂，经口服后能快速在体内释放氯乙基磷酰胺，抑制免疫过程，增加血清白蛋白含量，从而减少尿蛋白及尿素氮合成。相关研究认为，环磷酰胺可以治疗大部分的SRNS患者，但由于环磷酰胺具有骨髓抑制、肝损害等不良反应，同时随着各种新型免疫抑制剂的应用，患者有了更多的选择[18]。②环孢素A属于钙神经蛋白抑制剂，通过改变肾脏血流动力学，收缩肾血管，使肾血流量降低，从而减少尿蛋白[19]。③他克莫司属于一种链霉菌属分离发酵产物，和环孢素A同属于钙调神经蛋白抑制剂，但其肾毒性作用小于环孢素A，对于SRNS的治疗效果较为显著[20]。④吗替麦考酚酯是临床常用的免疫抑制剂之一，可有效抑制SRNS患者机体内T淋巴细胞和B淋巴细胞增殖，减轻免疫紊乱，促进肾功能恢复[21]。

5 中西医结合治疗SRNS

目前西医治疗SRNS的主要方法为GC联合免疫抑制剂，虽然有部分患者有较为良好的效果，但由于其不良反应发生率高，患者难以耐受，影响了SRNS患者的治疗依从性，从而使治疗效率低下。因此，积极探索GC抵抗的机制及行之有效的治疗方法成为当今国内外学者关注的课题。现今越来越多的学者认为中西医结合治疗该疾病，比单纯使用中医或西医的临床治疗效果更好[22-23]。治疗过程中，不仅需要根据患者体质、病情给予恰当的中医辨证治疗，而且需要尽量避免因药物配伍不当而造成的治疗中止或患者出现严重头晕、恶心呕吐、脱水等不良反应症状，从而有效保证患者临床疗效。母淑娟等[24]将106例SRNS患者分为对照组和观察组，各53例，对照组患者给予西医常规治疗，观察组患者进行西医常规治疗+参芪地黄汤加味治疗，结果显示，观察组患者生化指标、临床疗效及不良反应发生率均显著优于对照组。陈伟平等[25]研究中将32例RNS患者随机分为A组和B组，各17例，A组采用激素标准治疗，B组在激素标准治疗的不同阶段按辨证加用中药治疗，在激素治疗初期均加用滋养肾阴药；在激素减至半量时加用温补肾阳药 ；在病情缓解后持续服用一段时间益气补肾中药，以巩固疗效 ；在疗程的全程均加用活血化瘀药，结果显示，B组患者总缓解率（94.12%）高于A组（60.00%），不良反应发生率（29.40%）低于A组（66.70%），说明中西医结合治疗RNS，可提高缓解率，减少不良反应。戴恩来教授等[26]将40例SRNS患者分为对照组、治疗组，各20例，对照组给予小剂量激素联合注射用环磷酰胺静脉冲击治疗，治疗组在对照组基础上加服右归丸，1个月为1个疗程，治疗2个疗程后，结果显示治疗组治疗总有效率明显优于对照组，说明右归丸联合西药治疗SRNS可改善患者病情，在一定程度上延缓或减少终末期肾病的的发生，提高患者的生存质量。

6 小结与展望

SRNS为泌尿系疾病中的疑难病症，目前临床对该疾病的病因病机有一定的认识，但其治疗始终是一个临床难题。西医采用GC、免疫抑制剂等药物治疗SRNS虽有一定的成效，但长期或不合理使用会引起较多的不良反应；中医在辨证论治给予患者个体化治疗方案的基础上还能够显著增加西药尤其是激素的治疗作用，同时减轻GC、免疫抑制剂类等药物的不良反应，抑制或减少疾病复发，具有良好的临床效果。因此，临床可结合中西医疗法的优势，建立中西医动态联系和综合的思维模式，对症施治，从而提高治疗效果，促进SRNS患者康复。