地塞米松对晚期肺癌化疗联合免疫治疗短期疗效及安全性的影响

王永兵 李 苗 古骄阳 张 平 陈泽刚

重庆市梁平区人民医院肿瘤血液科，重庆 405200

肺癌发病率居恶性肿瘤之首，随着精准医学时代的到来，靶向治疗为驱动基因阳性晚期患者带来了生存获益[1]，已纳入一线治疗推荐。对于驱动基因阴性晚期患者，化疗联合免疫治疗也早已成一线治疗推荐[2]。地塞米松长期联合应用于化疗病人的抗过敏及止吐治疗中。ARBOUR等[3]研究认为糖皮质激素显著降低程序性死亡受体-1/配体-1（programmed death receptor-1/programmed death-ligand 1，PD-1/PD-L1）抑制剂的客观缓解率，缩短了无进展生存时间（progression-free survival，PFS）和总生存时间（overall survival，OS），糖皮质激素暴露为PD-1/PD-L1治疗后不良预后独立因素。多个大型研究[4-5]也认为，地塞米松抑制淋巴细胞的增殖，可能影响免疫治疗疗效。然而，RATIONALE-307[6]及CameL[7]研究却提示地塞米松并不影响免疫治疗疗效。现将梁平区人民医院（我院）2020年1月至2021年10月接受化疗联合免疫治疗的42例晚期肺癌患者的相关资料报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2020年1月至2021年10月我院肿瘤血液科收治的42例化疗联合免疫治疗患者的近期疗效及安全性数据，42例纳入患者中，无激素、低剂量激素、中高剂量激素治疗背景组男性分别为5、9、4例，女性分别为5、15、4例。无激素、低剂量激素、中高剂量激素治疗背景组的中位年龄分别为57.5、55.2、56.8岁；鳞癌分别为8、7、9例，腺癌分别为5、5、4例，其他病理类型分别为1例、1例、2例；一线治疗分别为3、3、4例，二线治疗分别为12、11、9例；合并阻塞性肺炎分别为2、1、2例，合并肺气肿分别为1、1、2例，合并胸部放疗史分别为2、2、1例。除2例为白蛋白紫杉醇联合卡瑞利珠外，其他均为双药化疗联合免疫治疗。所有入组患者临床资料的收集均获得医院医学伦理委员会的认可。

将无激素治疗背景或地塞米松累积剂量＜10 mg定义为无激素治疗背景组，≥10 mg并≤20 mg定义为低剂量激素治疗背景组，＞20 mg定义为中高剂量激素治疗背景组，将与免疫治疗相关的心、肝、肺、甲状腺等器官不良反应定义为重要脏器免疫相关不良事件（immunerelatedadverse events，irAEs），将皮肤、消化道及其他与免疫治疗相关不良反应定义为非重要脏器irAEs。

纳入标准：病理确诊为肺癌；驱动基因阴性；根据美国癌症联合委员会第8版[8]分期为Ⅳ期；体力状态（performance status，PS）评分为0～1分；均接受化疗联合免疫治疗。排除标准：化疗联合免疫治疗周期数少于2周期者；病历、检验、检查资料不完善者；患有自身免疫性疾病、哮喘、活动性感染等；结束放疗3个月内者。

1.2 方法

研究中所有病例均接受PD1治疗。根据近两年肺癌临床诊疗指南[9]，鳞癌方案：吉西他滨/紫杉醇/白蛋白紫杉醇+铂类联合免疫治疗，腺癌方案：培美曲塞/多西他赛/紫杉醇+铂类联合免疫治疗。PD1选择上，其中8例应用卡瑞利珠单抗（恒瑞制药，国药准字 S200190027，规格：200 mg/瓶）200 mg，d1，q21 d；22例应用信迪利单抗（信达生物，国药准字 S20180016，规格：100 mg/瓶）200 mg，d1，q21 d；4例应用特瑞普利单抗（君实生物，国药准字 S20180015，规格：240 mg/瓶）3 mg/kg，d1，q14 d；4例应用替雷利珠单抗（百济神州，国药准字 S20190002，规格：100 mg/瓶）200 mg，d1，q21 d。

1.3 观察指标及评价标准

疗效评价按实体瘤疗效评价标准RECIST V1.1[9]评价。完全缓解（CR）：CT或MRI上测量靶病灶完全消失，无新病灶出现；部分缓解（PR）：所有可测量病灶最大经总和缩小＞30%；疾病进展（PD）：所有可测量病灶最大经总和增加＞20%；病情稳定（SD）：介于PR与PD之间。客观缓解率（ORR）=CR+PR，疾病控制率（DCR）=CR+PR+SD。不良事件按照CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南2021版[10]分级评估。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0统计学软件对数据进行分析，计数资料用[n（%）]表示，行χ2检验，P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组近期疗效比较分析

三组患者的ORR分别为20.0%、33.3%和62.5%（χ2=3.602，P=0.165），DCR分 别 为80.0%、87.5%和100.0%（χ2=2.569，P=0.277），提示激素治疗背景与免疫联合化疗疗效并无相关性。见表1。

表1 激素治疗背景与疗效的相关性分析

2.2 三组不良反应比较

irAEs特征：在所有接受免疫治疗的42例患者中，29例患者出现不同脏器、严重程度不等的irAEs，总体发生率为69.1%。所有irAEs中，最常见的为皮疹、瘙痒等症（23.8%），但整体反应轻微。重要脏器irAEs中，甲状腺功能减退发生率最高（11.9%），其次是肝脏毒性（9.5%）、免疫性肺炎（4.8%）、心肌炎（2.4%）。见表2。

表2 不同PD1治疗后重要脏器irAEs发生情况表

2.3 激素治疗背景与irAEs的相关性

三组患者总体irAEs发生率分别为100.0%、54.2%、75.0%（P=0.007），其中非重要脏器irAEs发 生 率 分 别 为40.0%、50.0%、50.0%（P=0.858），重要脏器irAEs发生率分别为60.0%、4.2%、25.0%（P=0.002），提示无激素治疗背景患者irAEs发生率较高，有激素治疗背景患者的重要脏器irAEs发生率较低，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表3。

表3 激素治疗背景与irAEs的相关性[n（%）]

3 讨论

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）能通过阻断T细胞表面的细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T-lymphocyte antigen-4，CTLA-4）或PD-1/PD1-L1信号通路，恢复其杀伤肿瘤细胞的活性，目前已广泛应用于抗肿瘤治疗的各大领域。化疗联合免疫治疗早已成为多种癌种的一线治疗方案[2]。化疗引起的恶心和呕吐是癌症患者最常见的不良反应之一[11]。为预防高致吐风险化疗药所致的恶心、呕吐，指南推荐含地塞米松的联合止吐方案[12]。有研究[13]认为，地塞米松联合紫杉醇化疗可能导致患者癌细胞产生耐药性，降低紫杉醇化疗效果。另一研究[5]指出，糖皮质激素显著抑制非小细胞肺癌患者PD-L1蛋白表达，降低免疫治疗疗效。RICCIUTI等[14]在未进行分层分析时的研究结论与前面研究结论一致，但分层分析后两组患者的ORR和中位OS差异均无统计学意义（P＞ 0.05）。本研究42例患者总的ORR为35.7%，DCR为88.1%，近期疗效较KEYNOTE-189研究[15]（ORR：47.6%）一线治疗略差，比CheckMate-078研究[16]（ORR：16.6%）二线治疗略优。三组患者的ORR、DCR差异均无统计学意义（P＞ 0.05），提示激素治疗背景与免疫联合化疗疗效并无相关性。此结果与KEYNOTE-189[16]、KEYNOTE-407[18]研究结果一致。在上述研究中，研究组和对照组均给予了地塞米松预防性止吐治疗，另外，KEYNOTE-189[16]研究中还针对培美曲塞化疗患者给予了地塞米松预处理，研究组的PFS和OS双获益，地塞米松并未影响免疫治疗疗效。

ICIs导致免疫耐受失衡累及正常组织时发生的不良反应，属于irAEs。irAEs可发生于全身各个器官，常表现为皮肤毒性（34%～45%）、胃肠毒性（＞30%）、肝脏毒性（5%～10%）、肺毒性（3%～5%）、神经毒性（3.8%～6.1%）、心肌炎（0.06%～3.8%）[17]。不同免疫药物的irAEs发生率、中位发生时间不同。irAEs管理指南[10]指出，irAEs治疗措施包括中断/停止治疗、使用免疫抑制剂（如全身性皮质类固醇）等。本研究42例患者中，29例患者出现不同脏器、严重程度不等的irAEs，总体发生率、发生部位与既往相关研究结果相似，无激素治疗背景患者irAEs发生率较高，有一定剂量激素治疗背景患者的重要脏器irAEs发生率较低，提示一定剂量激素治疗背景可以一定程度上减少irAEs的发生，尤其是减少重要脏器irAEs的发生，但并不提倡应用激素预防irAEs发生。

免疫性肺炎是免疫治疗相关死亡的独立危险因素。本研究中，免疫性肺炎发生率为4.8%，与金子妍等[17]报道的肺毒性相似，但处于上限水平，考虑可能与合并胸部放疗、肺部基础疾病病例较多有关。目前对免疫性肺炎发生机制尚不清楚，其危险因素也存在一些争议。有研究[18-19]认为，胸部放疗史是免疫性肺炎的独立危险因素，胸部放疗的患者更容易发生任何级别的免疫相关性肺炎，尤其是胸部放疗后60 d内，发生机制考虑与肺部疾病及系统性免疫炎症指数引起的免疫失调有关。

由于本研究是回顾性小样本分析，且影响因素众多，是否一定剂量的糖皮质激素可以一定程度上影响疗效并预防irAEs的发生有待于更大样本量、更严谨、更科学的前瞻性深入研究来探讨证实。