运用质量源于设计（QbD）理念，提升高校实验室安全管理

程敬丽，章浩楠，葛宏诺

（浙江大学农业与生物技术学院实验中心，杭州 310058）

0 引言

高校实验室具有学科类型多、功能各异、实验项目复杂、人员集中且流动性大、危险因素种类多等特点［1］，给安全管理和平稳运行带来了严峻的挑战。现有高校实验室安全管理主要对安全相关的硬件、软件建设与完善［2］。在硬件建设中，除了完善传统的防火、防盗、防涝、防漏电等基础设施外，近年来也出现了各种新形式，包括利用网络平台［3］进行安全防范学习和危化品管理［4］、开发安全资源共享与安全考试系统［5］，采取对研究生实验过程“实时监控”［6］等；软件方面主要涉及各种安全制度的构建和安全文化建设：通过建立防护与计量资质认证［7］、贯彻逐级安全责任制度［8］、设置研究生“实验室安全学”课程［9］等措施，从不同层面将安全监管工作全覆盖；更深入的软件建设还通过不对称和柔性等理论建立安全业绩考核制度［10］，建立科研项目申报及开始实验前的“安全立项审核制”［11］，利用“文献归纳法”［12］或“Excel Server技术”［13］构建安监体系，制定“四个全覆盖”发展策略［14］，尤其是通过“高校实验室安全检查项目表”［15］的推广来检查、监督和分析安全行为等。在实验室文化建设中，可以通过心理干预［16］、安全宣传专栏［17］、安全教育培训制度［18］、安全标准化操作处置流程与基础数据库［19］或GLP 规范［20］引入文化建设，也可以使用二维码［21］、微信小程序［22］等引入安全管理与教育平台，实行“实验室准入”机制［23］等，营造浓郁的安全与环保意识氛围，为实验室安全设置一道无形的“防护甲”，防患于未然。另外很多研究者借鉴英、美、德、日［24-26］、新加坡、香港地区、澳大利亚［27-28］、加拿大和台湾地区［29-30］等知名大学的经验，引入EHS 管理系统、设立维护维修专项资金、制定事故应急机制，设置专职安全员、动态监督、应急演练等。可以说，当今高校实验室的安全管理模式和方法已经完全超越了过往单纯依赖管理文件来执行、约束和监督的简单体系，呈现出多级监督和补充、全面覆盖的高效管理体系。

纵观当前的实验室安全管理，大部分实行学校、院系、实验室自上而下（Top-down）的三级管理制度、全覆盖检查、分级考核等，存在管理任务重，管理内容轻重缓急辨识度不足的问题，严重影响师生的获得感、参与度及持续完善程度，带来实验室内部的安全风险隐患不断。针对当前存在的缺陷与困境，本文把“质量源于设计”（Quality by Design，简称QbD）理念应用于高校实验室安全管理中，以不同专业实验室为小单元，进行分类管理，提前设计并识别风险因子，量化与排序筛查高、中风险因子，再重点突破，持续降低风险，优化管理策略，实现从现有的“检查决定安全”转化为“设计控制安全”，建立共性的风险识别与管理方法，充分识别风险、分类管理控制、防患于未然，制定“安全源于设计”的高效管理策略，为提升我国高校实验室安全管理水平提供依据。

1 QbD理念

2004 年，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）正式提出QbD 理念［31］，并鼓励将其用于药品研发、制造和监管，其内涵是将“生产决定质量”这种传统的药品质量控制的管理理念转变为“设计控制质量”的新理念。2009 年，人用药品注册技术标准国际协调会（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）发布的Q8（R2）指南中认为，QbD 是科学、基于风险、全面、主动的药物研发方法，是一种以预定的产品目标为起始，强调对产品和过程的理解以及过程控制的管理，基于科学和风险管理的系统方法［32］。该理念强调通过深入了解原料属性和生产过程参数对产品质量的影响，精心设计并控制变异的来源实现产品质量达到预设目标［33-35］。近年来QbD 理念在国内外得到了广泛的应用，极大程度推动了医药行业的发展［36-37］。在此基础上，QbD理念及其基于风险评估和过程控制的内涵可被广泛延伸、应用于其他行业、领域，特别是高校实验室安全管理。

2 基于QbD理念的高校实验室安全管理风险识别与评估

2.1 “鱼骨图”法识别风险因子

鱼骨图（Fishbone diagram）是QbD 理念实施及全面筛选安全影响因素的有效工具，是一种当今流行的发现问题“根本原因”的方法，是一种透过现象看本质的分析手段，通过将影响安全的重要风险因子系统列出，供后续全局性风险评估分析。其主线是一个“鱼头”和“鱼骨”，“鱼头”上就是预期要达到的安全目标；次线是“鱼骨”上的“鱼刺”，也就是问题产生的各种原因，是与安全目标直接相关的影响因素。以高校化学实验室为例，这些影响因素一般可归类为“人”“法”“环”“物”四大模块（见图1），通过安全影响因素评估方法，对鱼骨图中的这些因素进行风险识别并分别评估，找出关键影响因子，对其逐一建立合理的方法进行控制，确保化学实验室的全周期安全运行。

图1 鱼骨图法识别高校实验室安全风险因子

2.2 实验室安全风险因子的评估打分

安全风险评估打分采用的工具为失败模式效果分析（Failure Modes Effects Analysis，简称FMEA），是一种原因分析的有效方法，它研究系统中每个组成部分可能存在的失效模式，并确定各个失效模式对系统各组成部分和要求功能的影响，是一种风险评估的重要工具。安全因素风险评估应建立在对高校各个实验室的专业深入理解，FMEA 可将庞大复杂的实验室安全管理过程分解成可管理执行的每一小步骤，首先对实验室各种安全因素进行评估，区别细分高风险因素与低风险因素，通过FMEA从3 个角度来量化风险因子：严重程度S（severity）的高低（1 ＝低，10 ＝高）、发生概率P（Probability of occurrence）的大小（1 ＝小概率事件，10 ＝大概率事件）、觉察难易度D（Difficulty of Perception）的高低（1 ＝容易发现，10 ＝很难发现）分别计分（见表1），采用风险优先数RPN（risk priority number）＝S×P×D，也叫风险因子或风险系数进行计算，然后排序、筛查，引入提前进行安全风险管理的思想，初步建立“安全源于设计”的风险评估方法。

表1 风险评估中严重度S、发生概率P、觉察度D评分标准

根据评估标准对不同专业实验室的风险因素进行初步识别和评估打分。在历年高校安全检查中，化学问题占比超过1／3，且所查学校中均存在一定的化学问题［38］，现以高校化学实验室为例，尝试通过风险因子评估打分来降低风险尤其重要，更具有一定的代表性和指导性。根据化学预备实验情况，影响化学实验室的合成、前期试剂准备、投料反应、中控、后处理等实验因素主要有：环境因素、操作人的因素、安全制度因素及各种实验涉及的所有物的因素4 大类，将上述因素再分别细化，依据历年学校、学院层面安全检查和实验室日常自查中常见问题，分别进行风险因子评估打分（见表2）。

其他建筑、机电、能源、材料、医学、药学、农学、生命科学、食品等专业实验室，除基本的电、气、水、常规设备和一般的化学试剂和生物实验，相对化学专业实验室，危险因素会少一些，可以按照常规的检查指标，结合专业特色，分别进行风险因子RPN的评估计分。

3 基于QbD理念的高校实验室安全控制策略

运用QbD 理念进行实验室安全管理，上策就是“设计量化、梳理为主、目标明确、排除隐患”，所以针对不同专业实验室提前进行风险评估、排序、过滤及风险控制。

3.1 实验室安全风险因子排序与控制策略

把不同专业实验室的风险因子RPN 分别进行排序与筛选，例如把表2 中化学实验室的各种风险因素按照风险因子RPN 的高低进行排序、逐一过滤，进行预判筛选（见图2），可以看出风险偏高的因素主要集中在化学实验的规范操作、安全培训、危险化学品的处置、气体钢瓶的使用、护目镜等防护品的佩戴、实验前预梳理和高温高压反应等方面，后续可对这些层面的因素重点进行梳理，逐一科学论证，采取响应措施不断降低风险，包括且不限于头脑风暴培训、实验知识增进、提高规范操作方式，增强方案细化等不同方法，优先解决风险因子高的安全因素，并重点动态监控高风险因素，不断降低风险控制，不断提高实验室安全管理质控水平。

图2 化学实验室风险计算图：风险排列和过滤

3.2 控制策略、持续改进、接受风险及重新计算风险因子

对不同专业类型实验室，例如化学、建筑、机电、能源、材料、医学、药学、农学、生命科学、食品等专业实验室，尤其是科研实验室，随着项目变化，试验内容也具有不确定性和变化性，需针对不同实验内容，在初步评估打分的基础上，制定属于实验室自身的风险因子RPN排序表，关注并及时降低高RPN 的风险项目，包括开展培训、梳理方案、规范操作、预检所有材料和设备等不同细化方法，有针对性地在日常实验室安全管理过程中降低高风险因素、接受残余风险，或持续改进，沟通风险，制定方法控制策略，重新计算风险因子，实现动态调整，定期开展实验室安全隐患评估表的更新，使其更具有针对性和可操作性。

以本学院农药合成化学实验室为例，风险因子较高的为B3、B1、D6，D3、B7、B4 等，尤其是危险实验的规范操作、危险化学品的存放与管理、气体钢瓶等，对这些危险因素再分别进行科学论证分析，进一步详细制定策略来降低风险至可接受的程度，制定实验室内部的《风控表》用于自查和督查，起到很好的自查效果，大大降低了合成实验室的危险程度（详见表3）。

3.3 风险审核及高校实验室安全风险因子信息化管控

通过风险发现、量化评估、排序，进行风险降低，最终风险审核后形成一套完整的风险控制策略报告或方法。在具体实践中，可充分利用现有的校级信息化平台-“安全管理信息系统”中进行优化建设。例如学校前期依据“高校实验室安全检查项目表”［15］，已经以不同楼宇、不同楼层、不同性能的专业实验室的房间号为一个单元，里面配制了详细的自查项目，共计12 条、50 款、155 项、303 目检查要点，每个房间的安全责任人定期自查，再结合设备处抽查，起到了良好的安全督查作用。由于我校为综合性大学，学科门类多样化、各专业实验室安全涉及内容差异较大，用本校制定的统一模块来细查，导致很多条目不适用于部分实验室，很多教授、老师或本实验的安全员反映自查过程繁琐，针对项目不够明确。所以在此庞大的信息模块上精简，尝试：①以各专业实验室为小单元，在自身专业基础上，设计不同风险因子模块，分别设置计算打分的序号，动态排序、并增加一项风险降低策略的模块，删除与实验室专业无关的其他模块，逐一精简，分别建立各个实验室专属的信息化自查系统，可以简称《某某实验室风控表》，实现有针对性的定期自查，即方便安全员自查，也方便导师自查和监督；②学校与学院级的安全督查人员可以在线监查各个专业实验室的动态危险因素排序表，及各自的风险控制策略报告，互动修订，提前设计梳理各个实验室的风险；③学校和院系上级部门定期巡查时，都可以随时打印各个学院各个楼层不同专业实验室的“风控表”，有据可依的检查，更加节省时间、针对性更强，可进一步推广检查、监督和分析安全行为等。

后续可充分利用信息化平台建设中的大量数据，融入QbD理念，针对不同实验室类型不断推广实践：比如化学、建筑、机电、能源、材料、医学、药学、农学、生命科学、食品等，细化各专业功能，提前设计、梳理各实验室风险因子，整合分析并排序优化各个实验室的风险因子控制表，动态调控，分类管理，建立共性的风险识别与管理的方法（见图3），发挥各实验室内部师生员工的主管能动性，充分识别风险、分类管理控制、防患于未然，制定“安全源于设计”的高效管理制度，为提升我国高校实验室安全管理水平提供依据。

图3 基于QbD理念的高校实验室安全管理策略

4 结语

高校实验室安全管理是一个不断完善的过程，首次把质量源于设计（QbD）理念引入到高校安全管理工作中，从安全目标范畴、安全因素风险评估、过程理解与控制方面进行系统分析与研究，采用“鱼骨图”法，分析识别出高校实验室内各种与安全直接相关的风险因子，通过“计分法”量化风险因子，重点梳理并甄别高风险因素、动态监控和不断降低高风险因素、控制低风险因素等，并根据量化的风险因子高低，用数据作为支撑，和师生积极互动，控制风险来源，使各种实验室场景的安全达到预定目标，完善并持续改进，建立基于“安全源于设计”的类QbD理念的管理体系，充分发挥实验室内部师生主观能动性，做好预评估和自查自纠，有据可依，又可结合校级、院系等上级部门的巡查、督检和奖惩等工作，无遗漏、无死角、无盲区，不断互动完善的建立安全防控长效机制，为我国高校实验室安全管理提供较为系统的科学理论依据和应用技术，为提高师生满意度、获得感，保障师生“安教乐学”提供强有力的保障。