低分子肝素钠联合小剂量阿司匹林治疗孕妇胎儿生长受限的临床疗效

周思斯，谢琪，李慧

胎儿宫内发育迟缓致胎儿体质量较其孕龄平均体质量低2个标准差或较其孕龄平均体质量第10百分位数低，称为胎儿生长受限[1]。据流行病学调查显示，我国胎儿生长受限发生率约为5%[2]。胎儿生长发育受限的病因复杂，孕妇一般无典型症状，但经定期超声检测可确诊。相关研究表明，孕妇接受产前治疗能在一定程度上改善胎儿生长状况，最大限度地降低胎儿生长受限发生风险[3]。低分子肝素对胎儿生长发育有着重要的作用，其不仅能够抗炎、抑制补体，且具有促血管生成的作用，能有效改善胎盘血供。有研究表明，血栓素、前列环素等会造成血管功能紊乱，从而影响子宫胎盘血液循环，故临床多建议采用小剂量阿司匹林以预防特发性胎儿生长受限[4]。本研究旨在探讨低分子肝素钠联合小剂量阿司匹林治疗孕妇胎儿生长受限的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性选取湖南省妇幼保健院2020年收治的98例胎儿生长受限的孕妇作为研究对象，根据治疗药物不同分为对照组和试验组，各49例。对照组孕妇年龄22～39(30.6±7.4)岁；孕周32～36(34.3±1.2)周；体质指数22.4～28.7(25.6±2.7)kg/m2；产妇类型：初产妇29例，经产妇20例。试验组孕妇年龄21～38(29.7±7.7)岁；孕周32～36(34.1±1.1)周；体质指数22.3～28.8(25.4±2.6)kg/m2；产妇类型：初产妇30例，经产妇19例。2组产妇临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：(1)符合《胎儿生长受限专家共识(2019版)》中的胎儿生长受限诊断标准；(2)经多普勒超声检查确诊为胎儿生长受限；(3)单胎妊娠，孕周32～36周；(4)签署知情同意书。排除标准：(1)合并妊娠合并症者；(2)合并胆结石、慢性肾脏病等疾病者；(3)合并自身免疫性疾病、严重感染性疾病者；(4)经产检显示胎儿畸形、胎盘早剥等孕妇；(5)合并血液系统疾病者；(6)过敏体质者。

1.3 治疗方法 对照组予以低分子量肝素钠注射液(齐鲁制药有限公司生产，国药准字H20000096，规格：1 ml/2 500 U)5 000 U，皮下注射，2次/d。试验组在对照组基础上予以阿司匹林肠溶片(江苏平光制药有限责任公司生产，国药准字H32025901，规格：50 mg)50 mg/次，口服，1次/d。2组均治疗4周，治疗期间根据孕妇的实际情况予以吸氧、维生素、氨基酸等基础治疗。

1.4 观察指标与方法 (1)孕妇凝血功能指标：分别于治疗前及治疗4周后抽取孕妇空腹静脉血，采用STAGO STA-R Evolution全自动凝血分析仪检测凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶原时间(APTT)及纤维蛋白原(Fib)、D-二聚体(D-D)水平。(2)胎儿脐动脉血流情况：分别于治疗前及治疗4周后采用DW-PF580型彩色多普勒超声仪(大卫医疗江苏有限公司生产，苏械注准20152061430)检测胎儿脐动脉阻力指数(RI)、搏动指数(PI)、收缩期最大血流速度与舒张期末血流速度比值(S/D)。(3)胎儿生长指标：分别于治疗前后采用彩色多普勒超声仪(GE VoIuson E6)检测胎儿头围、腹围、双顶径、股骨长度。(4)新生儿结局：统计2组早产儿、足月小样儿、新生儿窒息等发生情况，记录2组新生儿出生体质量及出生1 min时Apgar评分。

1.5 疗效判定标准 孕妇用药后宫高、腹围增长速度明显加快，胎儿双顶径周增长>1.4 mm为显效；孕妇用药后宫高及腹围有所增加，胎儿双顶径半月增长1.4～2.0 mm为有效；未达到上述标准为无效。显效率与有效率之和为治疗总有效率。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 试验组总有效率为93.88%，高于对照组的79.59%(χ2=4.346，P=0.037)，见表1。

表1 对照组与试验组临床疗效比较 [例(%)]

2.2 孕妇凝血功能指标比较 治疗前，2组PT、APTT及Fib、D-D水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗4周后，2组PT、APTT较治疗前延长，Fib、D-D水平较治疗前降低，且试验组PT、APTT较对照组更长，Fib、D-D水平较对照组更低(P<0.05)，见表2。

表2 对照组与试验组治疗前后凝血功能指标比较

2.3 胎儿脐动脉血流情况比较 治疗前，2组胎儿脐动脉RI、PI、S/D比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗4周后，2组胎儿脐动脉RI、PI、S/D较治疗前降低，且试验组较对照组更低(P<0.01)，见表3。

表3 对照组与试验组治疗前后胎儿脐动脉血流情况比较

2.4 胎儿生长指标比较 治疗前，2组胎儿头围、腹围、双顶径、股骨长度比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗4周后，2组胎儿头围、腹围、双顶径、股骨长度均较治疗前增大，且试验组较对照组更大(P<0.01)，见表4。

表4 对照组与试验组治疗前后胎儿生长指标比较

2.5 新生儿结局比较 试验组早产儿、足月小样儿发生率较对照组低，新生儿出生体质量及出生1 min时Apgar评分较对照组高(P<0.05)。2组新生儿窒息发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表5 对照组与试验组新生儿结局比较

3 讨 论

胎儿生长受限为产科常见并发症，母体年龄、营养不良、合并慢性病及胎儿感染、脐带异常、胎盘疾病等均是诱发胎儿生长受限的原因[5]。胎儿生长受限的危害极大，其会引起新生儿窒息、红细胞增多症等严重并发症，甚至会引起胎内死亡，在围生儿致死病因中居于第二位，而且其会影响胎儿神经系统发育，胎儿出生后发育障碍发生率较高，可引起脑瘫、心血管疾病、代谢性疾病等远期并发症[6]。因此，积极予以治疗是改善母婴结局、预防儿童期发育障碍的关键。

目前，临床治疗胎儿生长受限孕妇以吸氧、卧床休息、均衡饮食等基础治疗为主，虽能发挥一定的效果，但在胎盘异常、脐带缺陷等所致胎儿生长受限治疗中的作用非常有限。子宫胎盘血供异常是导致胎儿生长受限的主要病理机制，胎盘血供障碍会影响氧气、营养物质的输送，且局部缺血缺氧会引起炎性反应，促进炎性因子、血栓因子等生成[7]；随着妊娠时间的延长，纤维蛋白溶酶会不断增多，纤溶活性不断下降，凝血因子Ⅱ、Ⅴ等浓度升高，致使血液处于高凝状态，母体血流动力学紊乱会影响胎盘血流供给。因此，临床在常规治疗胎儿生长受限时还需采取其他方案以改善孕妇血液状态，以维持胎盘正常血供。

低分子肝素是由普通肝素解聚制备而成，相较于普通肝素，其分子量低、t1/2长，且其与血浆蛋白结合度较低，这使得其抗凝活性极大增强，生物利用度约是普通肝素的2倍[8]。方秋香等[9]研究发现，将低分子肝素应用于胎儿生长受限孕妇的治疗中，能抑制纤维蛋白沉积，改善胎盘血液灌注，增加胎盘营养供给，促进胎儿生长发育。中华医学会围产医学分会胎儿医学学组认为，对于高危胎儿生长受限人群，单纯应用低分子肝素难以预防胎儿生长受限的发生，建议预防性口服阿司匹林。陈永利[10]应用阿司匹林、低分子肝素治疗了100例胎儿生长受限孕妇(研究组)，并将80例单纯应用低分子肝素治疗的孕妇作为对照组，结果显示，研究组治疗后胎儿脐动脉血流参数PI、RI、S/D明显下降，且治疗总有效率达到79%，较对照组的65%高，证实联合用药能够增强抗血栓作用，有效改善胎盘血氧供应，确保胎儿能够获得充足且丰富的营养物质，为孕妇正常妊娠提供有利条件。本研究结果显示，试验组治疗4周后胎儿脐动脉RI、PI、S/D低于对照组，胎儿头围、腹围、双顶径、股骨长度均大于对照组，治疗总有效率高于对照组，与上述研究结果一致；此外，试验组孕妇治疗4周后PT、APTT长于对照组，Fib、D-D水平低于对照组，表明联合用药可更好地改善孕妇凝血功能，有利于为胎盘提供充足的血流，这主要是因为低分子肝素钠能够激活凝血酶Ⅲ而发挥特效抗凝作用，解除孕妇血液高凝状态，而阿司匹林通过抗血小板聚集发挥抗凝效果，二者相辅相成，不仅能改善母婴血流状态，且具有抗炎作用，能有效抑制炎性因子等生成，维持宫内环境的稳定性。本研究结果还显示，试验组早产儿、足月小样儿发生率低于对照组，且新生儿出生体质量及出生1min时Apgar评分高于对照组，提示联合用药能够提高胎盘血供，增加胎儿营养供给，提高胎儿代谢水平，为胎儿良好发育奠定基础，进而改善新生儿结局。

综上所述，低分子肝素钠联合阿司匹林治疗胎儿生长受限的效果确切，能够有效改善孕妇凝血功能，并改善胎儿脐动脉血流，促进胎儿生长发育，从而改善新生儿结局，降低新生儿不良结局发生风险。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。